莫水晶
中山大學藥學院（深圳）海洋生物醫藥研究院名譽副院長、高級工程師、湛江博康海洋生物有限公司董事長。是中國東方鱟試劑原創發明專利技術持有人，鱟試劑的應用為《中國藥典》實施細菌內毒素檢查法提供了理論依據和物質基礎；創建的血液細菌內毒素檢測技術及產品填補行業臨床空白。
在四億多年前的泥盆紀，原始魚類剛剛問世，而鱟，地球上唯一一種具有藍色血液的動物已經出現，直至今日，它們仍保留著原始而古老的樣貌。它的藍色血液是不是使它存活至今的主要原因？它是否有利于人類的健康長壽？
在廣東湛江市，博康海洋生物有限公司（以下簡稱“博康生物”）董事長、中國東方鱟試劑原創發明專利技術持有人莫水晶與他的團隊經過35年的不懈研究，在中國首創動態濁度法鱟試劑，利用鱟試劑檢測內毒素含量，年生產鱟試劑1000萬支，供應全國的制藥企業和醫療機構共1000多家，每年可確保24億人次用藥安全。
內毒素引起的不明發熱可致死
從20世紀60年代開始，革蘭氏陰性菌逐步成為臨床感染的主要致病菌。而細菌內毒素的產生，主要是革蘭氏陰性細菌在凋亡后，其菌體細胞壁被水解，釋放出的一種活性、毒性類脂A模式分子，它可激活中性粒細胞，使之釋放出一種內源性熱原質，作用于體溫調節中樞，引起發熱。
“如果人體燙傷、燒傷，或其他感染病灶在相關的微生物酶的誘導作用下，病灶處再釋放出氨、磷脂、脂肪酸、氨基己糖等，都會構成內毒素類脂A活性物質，內毒素主要是促進前列腺素的增加和炎癥介質的過度表達引發人體發熱，這種發熱屬于神經性反應。莫水晶指出，細菌內毒素還可以通過污染的藥品注射劑進入人體，所以內毒素血癥不管是外源性的還是內源性的，都兇險異常，會加重與引發膿毒癥、敗血癥等危重疾病的發生發展，甚至導致死亡。
莫水晶告訴記者，他也曾受到“細菌內毒素”的傷害。1975年，莫水晶從老家湛江廉江來到昆明某空軍部隊，成為一名飛行學員。停飛后在空軍昆明醫院工作，1979年在中越邊境自衛反擊戰收治傷病人的工作中，因病住院治療時，曾注射了受污染內毒素的藥品液體制劑，導致機體發熱，一時也找不出發熱原因。“當時還沒有鱟試劑，而內毒素是不能通過‘微生物培育’或其他方法檢測到的，所以我體內有內毒素，誰都不知道。”莫水晶進一步解釋說，由于細菌內毒素不是病原體活體菌株，也不具有蛋白質結構的特性，利用醫院臨床常規病原學“微生物培養”、“基因排序法”等方法都無法檢查，這給臨床診斷和治療用藥帶來極大困難。這段經歷對莫水晶后來從事鱟試劑研究有極大的影響。
鱟試劑成為《中國藥典》的重要試劑
談起自己與鱟的結緣，莫水晶難掩興奮。1982年，全世界都在攻關藥品熱原檢測新方法。當時的莫水晶正在華西醫科大學深造。“在大學學習期間，我在一個學術講座上聽到一名日本學者提到‘熱原檢查’新方法的研究方向，就是從鱟藍色血液細胞中提取制備‘鱟試劑’。那時候，我連‘鱟’字都不認得，但是印象中家鄉有許多這樣的生物，之后，我就著手收集鱟的相關研究，沒想到，鱟成為我的終身研究對象。”莫水晶說。
談到鱟試劑的研究過程，莫水晶介紹道，1956年有研究發現，在給鱟注入革蘭氏陰性細菌后，鱟很快就因血液凝固而斃命。經過探索發現，革蘭氏陰性細菌細胞膜產生的致死分子“內毒素”，激活了鱟血變形細胞中的一種酶，致使血液凝固，鱟試劑就是根據這一特性進一步研究制造出來的，鱟試劑是目前世界藥品、生物制品細菌內毒素檢測的標準方法。
莫水晶表示，《中國藥典》自1953年版開始收載了家兔熱原檢查法（各國藥典方法基本相同），在半個多世紀以來都用它做熱原檢查，但由于不同地區的條件不一樣，該方法很難標準化，無法定量檢測。鱟試劑的出現，取代了傳統熱原檢測方法，成為《中國藥典》細菌內毒素檢查法的重要試劑。相比傳統方法，鱟試劑在用藥安全上提高了20倍以上。
首創動態濁度法，敏感度提高千倍
博康生物研制、生產鱟試劑已經有35年的歷史。“最早國內外都是凝膠法鱟試劑，凝膠法沒法判斷到底是細菌內毒素凝膠還是葡聚糖凝膠，在藥品注射劑中無法判斷是否污染熱原質，所以無法用于臨床。”從1988年到1998年，莫水晶團隊用10年時間研究鱟血液的活性成分和工藝技術的改良，首創鱟試劑動態濁度法，做到了定量檢測。“動態濁度法，難度在于標準和生物活性，1988年時活性能做到1~0.5EU/ml就不錯了，現在的定量法能做到千分之五量級的，敏感度提高了一千倍。”莫水晶告訴記者，實際上，中國鱟試劑只比美國晚五年，美國是1983年官方認可用鱟試劑做內毒素檢測，我國是1988年首批獲準國家新試劑生產文號，并于1991年再次成功研究 “鱟試劑活性定向生產工藝”。在2013年，莫水晶研究的“血液細菌內毒素”與“真菌葡聚糖”檢測試劑盒產品兩個項目被列為2013年度國家海洋經濟創新發展重點項目，并于2014年獲得國家發明專利。
博康生物的代表產品——細菌內毒素分析儀已經上市，可用于流感疫情病毒感染、肺部感染、腦膜炎、燒傷、肝功能損害、肝移植、胰腺炎等患者因機體菌群失衡、移位導致的“不明發熱”和“內毒素血癥”快速檢查診斷。據介紹，該產品利用從東方鱟血液中提取C因子、G因子和凝固酶原等活性成分研制反應主劑，分別于血液細菌內毒素和真菌葡聚糖產生凝聚反應，由反應儀器自動檢測，根據反應底物濃度越大，反應速率越快的原理，統計分析樣本中血液內毒素和真菌葡聚糖的含量，逆向判斷革蘭氏陰性細菌和真菌感染程度，以輔助臨床診療疾病贏得寶貴時間。該技術“操作很簡單，就是采集血液1ml并分離血清，再進行熱處理，分離棄除雜蛋白，稀釋樣品就可以上機檢測了，檢查感染和不明發熱時約60分鐘就能出具報告，如果采用微生物培養或菌株鑒別法，則要耗時4~7天。”莫水晶說。
2017年開始，博康生物新增4條生物制品凍干生產線，并與中山大學合作創建東方鱟培育、養殖與利用研究基地。“合作主要有兩個目的，一是為了做臨床診斷的比對試驗，二是除了檢測內毒素，還要治療內毒素，在治療內毒素方面，全球還是空白。我們正在往檢測治療一體化方面努力。”莫水晶說。
“一切科技創新 源于對生命的敬重”
采訪過程中，莫水晶一直強調，切科技創新源于對生命的敬重。據悉，鱟的壽命約20~25年，鱟要經過8~10年生長期，等鱟成年后方可采血，每次采血量是其總血量的1/3~1/2，之后放回大海生活一年以上，才能再次采血，過程中還會出現一定的死亡。“作為醫學上的‘獻血者’，工業污染、捕殺行為使鱟大量銳減。”莫水晶指出，早年很多人聽信謠言，肆意捕鱟吃鱟，其實鱟肉并無多大益處，反倒有害。“為什么鱟的血液是藍色的？因為它不靠鐵而是靠銅來運輸氧氣，由于血液含銅，所以它們的血液呈現藍色。”莫水晶說，鱟血含銅很高，人體肝臟的線粒體酶有解毒功能，銅離子進入肝臟后會使線粒體酶變性，導致肝炎，嚴重時還會導致肝細胞壞死；而懷孕的女性更不能攝入銅離子，銅離子超標對神經有傷害，會影響嬰兒腦部發育；鱟肉的嘌呤很高，還含有過敏蛋白，容易導致過敏而引發肺水腫，甚至引發死亡。
為了保持鱟的生態平衡，博康生物與相關單位合作，委托他們收購鱟回來做培育養殖，目前已經突破了鱟的人工育苗技術。每一年，莫水晶還定期參與東方鱟放生，以保證海區東方鱟種群的延續。
《海洋與漁業》記者 羅茵 方瓊玟
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