2020年5月，鐘南山院士團隊有關“新冠肺炎的危重癥預測模型”的論文在國際權威雜志JAMA Internal Medicine（IF: 18.7）正式發表[1]；同月，李蘭娟院士課題組基于新冠肺炎患者的臨床數據，科學地構建了一個可用于早期預測新冠肺炎患者預后的模型，對于臨床工作具有重要的指導意義[2]。兩篇研究都能將成功抗擊新冠肺炎的診療經驗準確、有效地分享給其他國家，助力抗擊疫情。他們的研究成果無疑是臨床科研的典范，分析他們的科研成果，總結臨床科研的特點，對臨床科研的開展具有極大的推進作用。

什么是臨床科研

臨床科研是指以病人為主要研究對象、從臨床實際出發的醫學科學研究，通過有組織的科學行為，解答臨床工作中遇到的疑難問題，提高臨床診治水平并進行有效的防治，達到保障人類健康和促進社會進步的目的[12]。臨床醫生因為常常面對著：1）臨床工作繁忙、科研經歷不足；2）科研意識薄弱，不知道該從何入手；3）不具備跨學科背景，手中數據不知如何處理；4）科研經費等問題，到底要不要做科研已經成為一個老生常談的問題。了解臨床科研流程及基本方法往往能夠事半功倍。

臨床科研流程圖

臨床科研流程圖

臨床問題的切入點

臨床醫療工作是醫生的日常工作，患者是臨床科研得天獨厚的資源。只有從臨床觀察中發現問題、解決問題，才能提高醫生的醫療技術水平，使患者受益。臨床問題可以概括為以下五個方面：分布問題、病因問題、診斷問題、治療問題，和預后問題。面多各種各樣的臨床問題，如何選擇一個較好的科研切入點，可以從以下7個方面入手：

1. 累積性——選取本院或本科室的優勢病種，進行治療方案的總結和經驗的累積；
2. 前瞻性——當面對治療效果不理想的方案，積極嘗試新方案，一旦發現有效盡快完成臨床試驗注冊登記，開展前瞻性臨床研究；
3. 特例性——由于中國人口基數大，罕見病其實并不“罕見”，應積極發現某些少見病種或者少見病種的特殊表現，進行總結并分享給他人，讓更多的人認識這個疾病；
4. 稀缺性——個案報告其實是不能忽略的。當沒有標準的治療方案的時候，臨床醫生突發奇想引入一個新的治療方案且奏效了，記錄下來推薦給他人，或許能為其他臨床工作者指出一條新的思路；
5. 創新性——盡量不要研究已經達成共識的臨床問題，跳出慣性思維，大膽去發現新的東西。兩個理論上看起來毫無相關的疾病和藥物可能在實際環境下有一些潛在的聯系；
6. 預測性——疾病的復發、生存期或治療療效的預測，一直都是臨床科研的熱點；
7. 爭議性——通過調查國內外研究現狀，重點關注臨床上有爭議的問題，探尋最佳的方案。

有了大概的切入點或者思路就可以提出一個具體的臨床問題，這時候常常會基于PICO原則來形成一個良好的臨床問題框架，提升科研人員的研究效率[3]。舉例說明發表在PLoS One的一篇文章，P（Patient/Population=結節性硬化綜合征或散發性淋巴管平滑肌瘤病患者），I（Intervention/Exposure=停用依維莫司），C（Comparison=繼續使用依維莫司），O（Outcome=血管平滑肌脂肪瘤反彈增長）。

臨床問題的切入點

常見臨床研究類型

確定了科研方向，需要有一個對課題的設計，下圖總結了常用的臨床研究方法及其大致分類[4-8]。

常用臨床研究方法及其大致分類

證據等級金字塔

證據等級金字塔

基于不同的臨床研究類型，1979年，證據等級第一次被提出；1989年，Sackett進一步地將其發展為臨床研究證據金字塔[9]。金字塔從下往上，可以看成對研究設計上限的考察，即針對同一個研究問題，一層一層往上，研究數量越來越少、因果關系越來越強、利用的信息越來越多。最底層的為體外實驗和動物實驗，間接提示干預措施在人體可能出現的作用；專家意見、觀點是對上述信息以及臨床、研究經驗的綜合判斷；病例報告結合專家意見以及具體案例進行分析，更客觀地反應干預措施可能的效應；病例系列整合了個體的病例報告，探索使用干預措施的群體是否都會出現這個效應；但是病例系列中的效應可能不是由干預措施引起的，于是病例對照研究可以判斷干預和結果是否存在相關性；考慮到時間相關性，隊列研究通過對研究對象的隨訪，判斷效應是否由干預措施引起；由于存在未知的混淆因素而影響結局，隨機對照試驗（RCT）確保了除干預措施外其他因素都一致，作為評價干預措施的金標準；大樣本量的RCT成本高、周期長，系統綜述和Meta分析則可以個小樣本的RCT得出精確度更高、實用性更強的結果。總結來說，我們經常聽到的Meta分析和RCT并不是憑空而來，都要從最基礎的證據出發，不斷推論、強化因果，最終積累出可以定性的證據，為臨床所依據[10]。

臨床科研成果轉化

臨床科研成果轉化

當有了初級成果后，如何把成果轉化成一個長期的效益造福于患者，這其實是一個周期漫長、投入巨大的工程。醫學成果轉化的成果與否取決于以下幾個方面：

1. 完善的規章制度和法律法規：醫療衛生機構需要一套實操指引來指導成果轉化工作，包括對科研成果相關綜合性管理規定、專項管理規定等；
2. 資金支持：包括爭取國家經費，以及醫院對每個學科/科室的資金支持；
3. 優秀的成果和復合型人才：包括適合轉化的優秀成果，以及擁有臨床、技術、管理、商業等多個領域背景的復合型人才；
4. 科研導向：醫療機構應該提高科研導向作用，除了完成科研指標，還應該考慮專利或開展科研成果轉化的工作。讓科研不僅僅成為晉升的手段，而是研究成果對學科發展等方面能起到一些作用；
5. 概念驗證和中試：項目轉化過程中，不僅需要臨床基礎經驗，還需要有工科背景的專業人才和機構來承擔概念驗證及中試。

總結

愛因斯坦的名言”The definition of INSANITY is doing the same thing over and over and expecting different results” 其實很好地形容了日常的臨床科研工作——不斷重復同一件事并期待不同結果。科研首先應為臨床服務，為患者需求服務，才能發揮其最大價值。希望讓科研圍著患者轉，醫生以患者需求為導向，對待患者像對待精雕細琢的藝術品一樣，甚至可以預測病人的病情，千方百計找到新的方法對付疾病，才是科研與臨床工作的真諦。根據《國家臨床醫學研究中心五年（2017～2021年）發展規劃》，到2021年，我國將建成100家左右的國家臨床醫學研究中心，實現主要疾病領域和臨床專科全覆蓋[11]。相信以協作創新為基礎的體系，能充分發揮臨床數據的“中國優勢”，中國將會有更多的高質量臨床科研成果。

參考文獻

1. Liang, W., Liang, H., Ou, L., Chen, B., Chen, A., & Li, C. et al. (2020). Development and Validation of a Clinical Risk Score to Predict the Occurrence of Critical Illness in Hospitalized Patients With COVID-19. JAMA Internal Medicine, 180(8), 1081. doi: 10.1001/jamainternmed.2020.2033.
2. Xie, J., Shi, D., Bao, M., Hu, X., Wu, W., & Sheng, J. et al. (2020). A Predictive Nomogram for Predicting Improved Clinical Outcome Probability in Patients with COVID-19 in Zhejiang Province, China. Engineering. doi: 10.1016/j.eng.2020.05.014.
3. Guyatt, G., Rennie, D., Meade, M., & Cook, D. (2008). Users' guides to the medical literature.
4. Szklo, M., & Nieto, F. (2007). Epidemiology. Sudbury, Massachussets: Jones and Bartlett.
5. Hulley, S., Cummings, S., & Browner, W. (2015). Designing Clinical Research. Philadelphia: Wolters Kluwer.
6. Chew, B. (2019). Planning and Conducting Clinical Research: The Whole Process. Cureus. doi: 10.7759/cureus.4112.
7. Hartung, D., & Touchette, D. (2009). Overview of clinical research design. American Journal Of Health-System Pharmacy, 66(4), 398-408. doi: 10.2146/ajhp080300.
8. Chidambaram, A., & Josephson, M. (2019). Clinical research study designs: The essentials. PEDIATRIC INVESTIGATION, 3(4), 245-252. doi: 10.1002/ped4.12166.
9. Sackett, D. (1989). Rules of Evidence and Clinical Recommendations on the Use of Antithrombotic Agents. Chest, 95(2), 2S-4S. doi: 10.1378/chest.95.2_supplement.2s.
10. 從研究設計和證據質量看循證金字塔. (2020). Retrieved 4 September 2020, from https://zhuanlan.zhihu.com/p/20486273
11. 放大臨床科研“中國優勢”. (2020). Retrieved 3 September 2020, from http://health.people.com.cn/n1/2019/0219/c14739-30804911.html.
12. 孔垂澤. 勿忘臨床之源：從醫35年臨床科研工作的感悟[J]. 中華泌尿外科雜志, 2020， 31(4): 241-242.

作者簡介

聯仁健康醫學部醫學科研崗 米天嬡

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