一手訪談，為你呈現(xiàn)下一代合成生物技術(shù)——光驅(qū)動(dòng)合成生物學(xué)的概念和發(fā)展方向，以及對(duì)現(xiàn)有合成生物學(xué)平臺(tái)和技術(shù)路徑改變和引領(lǐng)。

第013期未來(lái)百科的訪談嘉賓，是光玥生物的創(chuàng)始人＆CTO 倪俊博士，以下為文章正文。

在合成生物學(xué)領(lǐng)域，如何將科研成果產(chǎn)業(yè)化落地，且能工業(yè)化、低成本地交付，是橫亙?cè)诳茖W(xué)家和創(chuàng)業(yè)者前面的長(zhǎng)期命題。

上海交通大學(xué)特別研究員、長(zhǎng)聘教軌副教授倪俊在技術(shù)創(chuàng)新和產(chǎn)業(yè)創(chuàng)新的融合之路中，探尋出一條獨(dú)特的路徑。倪俊基于合成生物學(xué)的理念，提出了光驅(qū)動(dòng)合成生物學(xué)，在光合微生物中重構(gòu)植物天然產(chǎn)物的合成途徑，將 CO?高效轉(zhuǎn)化為一系列高值天然產(chǎn)物。光合細(xì)胞工廠不再使用葡萄糖作為底物，而是使用溫室氣體 CO?來(lái)生產(chǎn)所需要的目標(biāo)產(chǎn)物，因此生產(chǎn)成本更低，生產(chǎn)過(guò)程也更加環(huán)保。

倪俊的具體研究方向包括幾個(gè)創(chuàng)新的方向：一是基于光合底盤(pán)，運(yùn)用多維合成生物學(xué)技術(shù)，模擬和重塑天然途徑，實(shí)現(xiàn)光驅(qū)動(dòng)合成白藜蘆醇、苯乙醇和黃酮類等高值天然產(chǎn)物；二是開(kāi)發(fā)溫度導(dǎo)向和coenzyme-free等新策略用于木質(zhì)素轉(zhuǎn)化為天然產(chǎn)物，形成可產(chǎn)業(yè)化的新技術(shù)，為生物煉制整體效率和經(jīng)濟(jì)性的提高奠定基礎(chǔ)；三是基于合成生物學(xué)理念，將光合微生物藍(lán)藻進(jìn)行功能性定制，開(kāi)發(fā)系列面向市場(chǎng)的生物基產(chǎn)品，包括活性光合微生物藥劑和藻基化妝品等。

這位85后的青年科學(xué)家已然在科研學(xué)術(shù)的道路上積累了多年的經(jīng)驗(yàn)：他于2015年獲得上海交通大學(xué)微生物學(xué)博士學(xué)位，隨后在麻省理工學(xué)院 Media Lab完成博士后研究。曾入選麻省理工科技評(píng)論（MIT Technology Review) "35歲以下科技創(chuàng)新35人”和上海市青年科技啟明星，還在學(xué)生時(shí)代獲得杜邦生物創(chuàng)意挑戰(zhàn)賽特等獎(jiǎng)等獎(jiǎng)項(xiàng)。

2021年，為了能更好地將光驅(qū)動(dòng)合成生物技術(shù)與產(chǎn)業(yè)應(yīng)用相結(jié)合，倪俊創(chuàng)立了光玥生物（Lumy Bio），構(gòu)建直接利用溫室氣體二氧化碳作為原料的負(fù)碳細(xì)胞工廠，用更加綠色的方式來(lái)賦能產(chǎn)業(yè)鏈，立志成為碳中和大趨勢(shì)下的新一代合成生物技術(shù)引領(lǐng)者。

目前，光玥生物在上海建設(shè)近2000平的研發(fā)中心，擁有自動(dòng)化平臺(tái)和300 L以上的發(fā)酵設(shè)備。成立以來(lái)，光玥生物獲得了英諾天使基金的數(shù)千萬(wàn)人民幣天使輪投資，這也是英諾天使在近幾年的單筆最大投資。

專訪光玥生物創(chuàng)始人倪俊博士

未來(lái)百科：首先請(qǐng)倪俊博士向《未來(lái)百科》的讀者介紹一下自己。

倪俊：我從事合成生物研究到現(xiàn)在已經(jīng)有十多年的時(shí)間了。在南京農(nóng)業(yè)大學(xué)本科階段就進(jìn)入實(shí)驗(yàn)室掌握了分子生物學(xué)的基本操作，那時(shí)候?qū)ξ⑸锎x機(jī)理進(jìn)行研究，并開(kāi)始改造大腸桿菌和酵母菌，最初利用微生物來(lái)分泌表達(dá)一些解毒蛋白用于環(huán)境污染物的降解，進(jìn)行土壤修復(fù)。

后來(lái)在上海交通大學(xué)攻讀博士階段，開(kāi)始基于合成生物技術(shù)進(jìn)行生物合成研究，使用了大量的底盤(pán)和工具，包括大腸桿菌、酵母菌、假單胞菌、凝結(jié)芽孢桿菌、地衣芽孢桿菌、克雷伯氏菌、光合微生物還有目前生長(zhǎng)最快的需鈉弧菌等等，基于這些底盤(pán)開(kāi)發(fā)了一系列的細(xì)胞工廠。從小試到中試到產(chǎn)業(yè)，從大宗化學(xué)品到高附加值的天然產(chǎn)物生產(chǎn)其實(shí)都做過(guò)。博士畢業(yè)后在麻省理工學(xué)院進(jìn)行博士后研究，開(kāi)始進(jìn)行更微觀的蛋白質(zhì)工程研究，將脂溶性膜蛋白理性設(shè)計(jì)和改造成水溶性蛋白，這其實(shí)在合成生物學(xué)領(lǐng)域的作用還是蠻大的。因?yàn)楹芏喙δ艿鞍?酶其實(shí)都是一些表達(dá)困難的膜蛋白，大多數(shù)會(huì)形成包涵體，將它們?cè)O(shè)計(jì)改造成水溶性蛋白可以提高活性。

2019年中旬，我從美國(guó)回到上海交通大學(xué)生命科學(xué)技術(shù)學(xué)院，開(kāi)始組建自己的課題組，在酶工程、生物計(jì)算、發(fā)酵工程和無(wú)細(xì)胞體系等方面搭建了成熟的技術(shù)平臺(tái)。課題組的主要研究方向有兩個(gè)，一個(gè)是光驅(qū)動(dòng)合成生物學(xué)，另一個(gè)是木質(zhì)素高值化。總的來(lái)說(shuō)，就是碳回收，利用廢棄的碳資源，如二氧化碳，木質(zhì)素，來(lái)進(jìn)行高附加值天然產(chǎn)物的合成。光合效率研究及光合作用應(yīng)用一直代表著人類探究自然、改造自然的最前沿，我們也在光合效率提升方面做了不少研究。

一直以來(lái)，我的學(xué)術(shù)研究其實(shí)是跟產(chǎn)業(yè)應(yīng)用交叉進(jìn)行的，本科階段參與的微生物降解研究，已經(jīng)做到了產(chǎn)業(yè)端，通過(guò)微生物降解土壤中的農(nóng)藥殘留，從而修復(fù)農(nóng)田土壤。這也讓我在當(dāng)時(shí)就看到了生物技術(shù)確實(shí)可以造福人類。研究生階段做生物合成研究涉及的產(chǎn)業(yè)化項(xiàng)目就更多了，比如香蘭素合成的項(xiàng)目就推進(jìn)到了產(chǎn)業(yè)端，另外還有可降解塑料聚乳酸項(xiàng)目，也推到了產(chǎn)業(yè)端。這些產(chǎn)業(yè)過(guò)程讓我了解到合成生物科研和真正進(jìn)行量產(chǎn)之間的距離，以及如何去解決這其中的一系列問(wèn)題。

2013年我開(kāi)始嘗試改造光合微生物，在國(guó)際上最早利用光合細(xì)胞工廠成功生產(chǎn)了一系列高附加值的植物天然產(chǎn)物，也意識(shí)到這將是一個(gè)全新的應(yīng)用方向。在我回國(guó)后組建自己課題組的時(shí)候，就開(kāi)始思考把光驅(qū)動(dòng)合成生物學(xué)推到產(chǎn)業(yè)端。當(dāng)時(shí)，國(guó)際上其實(shí)有一些公司開(kāi)始利用光合微生物來(lái)生產(chǎn)燃料和一些大宗化學(xué)品，而真正意義上的光驅(qū)動(dòng)合成生物技術(shù)公司還沒(méi)有。

2021年初，合成生物學(xué)領(lǐng)域已經(jīng)非常火熱了，國(guó)外的幾家合成生物學(xué)公司相繼上市，國(guó)內(nèi)也有不少公司快速融資。但是我并不想去模仿這些既有的合成生物學(xué)平臺(tái)和技術(shù)路徑，還是想探索這種新一代的光驅(qū)動(dòng)合成生物技術(shù)，于是成立了光玥生物，也是希望實(shí)現(xiàn)對(duì)進(jìn)口技術(shù)的超越級(jí)替代。

未來(lái)百科：你覺(jué)得做科研時(shí)的追求，和做產(chǎn)業(yè)方向的追求，這兩者有矛盾嗎？

倪俊：科研和產(chǎn)業(yè)區(qū)別比較大，但是也有協(xié)同的地方。做科研時(shí)，其實(shí)不需要考慮太多后續(xù)產(chǎn)業(yè)端的東西，揭示一個(gè)新的機(jī)理，或者使用一個(gè)新的策略，即使暫時(shí)很難達(dá)到應(yīng)用階段，也可能發(fā)一篇比較好的論文。而對(duì)于產(chǎn)業(yè)化，科學(xué)問(wèn)題可能大多時(shí)候只占據(jù)了非常小的部分。舉個(gè)例子，我們團(tuán)隊(duì)以前開(kāi)發(fā)過(guò)生產(chǎn)一種大宗化學(xué)品的技術(shù)，當(dāng)企業(yè)來(lái)找我們合作時(shí)，我們已經(jīng)具備了十多個(gè)生產(chǎn)該物質(zhì)的菌株。本以為這將是一個(gè)快速簡(jiǎn)單的工藝放大，但到真正的工業(yè)化生產(chǎn)之前，我們又花了兩年的時(shí)間來(lái)對(duì)許多步驟進(jìn)行優(yōu)化調(diào)整，在實(shí)際產(chǎn)業(yè)化中你不得不面臨一系列問(wèn)題：只能使用廉價(jià)的氮源，比如花生粕等；必須同時(shí)保證產(chǎn)量、產(chǎn)率和手性；生產(chǎn)過(guò)程盡量有利于后續(xù)提取純化；生產(chǎn)工藝需要盡量考慮下游廢水處理等。

我們?cè)趯W(xué)術(shù)上做了許多創(chuàng)新性的工作，開(kāi)發(fā)了近百種化合物的生物合成技術(shù)，但這些技術(shù)并不是都能夠直接落地使用，產(chǎn)業(yè)化過(guò)程會(huì)伴隨著大量對(duì)先前工作的優(yōu)化和改進(jìn)，這是合成生物技術(shù)開(kāi)發(fā)和選品必須提前考慮的，這個(gè)過(guò)程也是需要一步一步去積累經(jīng)驗(yàn)的。

未來(lái)百科：科研/產(chǎn)業(yè)上你遇到的最大的困難是什么？又是怎么去克服的呢？

倪俊：其實(shí)最開(kāi)始遇到的是科研上的挑戰(zhàn)，剛剛接觸光合微生物的時(shí)候覺(jué)得很簡(jiǎn)單，以為像大腸桿菌和酵母菌那樣，把外源途徑轉(zhuǎn)進(jìn)微生物中就能得到我們所需要的產(chǎn)物了。實(shí)際上，我把一條植物途徑轉(zhuǎn)進(jìn)光合微生物，并沒(méi)有得到期望的產(chǎn)物。開(kāi)發(fā)第一個(gè)光驅(qū)動(dòng)細(xì)胞工廠的工作花費(fèi)了我最長(zhǎng)的時(shí)間，對(duì)光合微生物調(diào)控環(huán)節(jié)的摸索過(guò)程尤為重要，當(dāng)然這也為后續(xù)快速開(kāi)發(fā)新的光合細(xì)胞工廠奠定了基礎(chǔ)。產(chǎn)業(yè)上一開(kāi)始會(huì)覺(jué)得在實(shí)驗(yàn)室開(kāi)發(fā)出了好的菌株就基本成功了，事實(shí)并非如此。就像前面說(shuō)的那樣，實(shí)驗(yàn)室的菌株改造可能花費(fèi)幾周就可以完成，而推到產(chǎn)業(yè)端通常需要數(shù)倍的時(shí)間，這里往往沒(méi)有什么捷徑可走，更多是依賴大批量的實(shí)驗(yàn)，當(dāng)然經(jīng)驗(yàn)和對(duì)放大原理的認(rèn)知等會(huì)有所幫助。

未來(lái)百科：光驅(qū)動(dòng)合成生物學(xué)這個(gè)領(lǐng)域有哪些趨勢(shì)？

倪俊：光驅(qū)動(dòng)合成生物學(xué)，就是用光合自養(yǎng)微生物來(lái)做底盤(pán)，通過(guò)合成生物技術(shù)進(jìn)行代謝重塑，構(gòu)建“負(fù)碳”細(xì)胞工廠，直接將二氧化碳轉(zhuǎn)化為目標(biāo)產(chǎn)品的技術(shù)平臺(tái)。工業(yè)革命以來(lái)人類其實(shí)一直在向自然索取資源，把化石資源變成工業(yè)產(chǎn)品并排放大量的溫室氣體二氧化碳，現(xiàn)在基于大腸桿菌和酵母菌等異養(yǎng)微生物底盤(pán)的合成生物學(xué)還是需要依賴大量葡萄糖等有機(jī)碳源并且排放二氧化碳，這種方式從本質(zhì)上來(lái)說(shuō)還是對(duì)資源的消耗。

在目前全球碳中和及發(fā)酵產(chǎn)品增加的大背景下，合成生物學(xué)應(yīng)該去思考如何從糖替代來(lái)源獲得碳原料，為可持續(xù)發(fā)展提供更佳的方案。將排放出的二氧化碳進(jìn)行回收利用，這才是合成生物學(xué)的發(fā)展方向和使命所在。

光合微生物雖然被認(rèn)為是地球上最古老的生物，對(duì)光合微生物的改造其實(shí)近十年才開(kāi)始發(fā)展起來(lái)。之前，大多數(shù)光合微生物的利用還停留在野生菌的狀態(tài)，比如螺旋藻、雨生紅球藻等。這個(gè)階段跟人們?cè)缜袄卯愷B(yǎng)微生物來(lái)釀酒、生產(chǎn)氨基酸和抗生素差不多。對(duì)光合微生物改造最初集中在燃料和簡(jiǎn)單分子比如乳酸等，我們?cè)?013年開(kāi)始利用光合微生物藍(lán)藻來(lái)生產(chǎn)高附加值的天然產(chǎn)物，也開(kāi)發(fā)了一系列的使能工具和策略。這兩年有些研究者開(kāi)始嘗試將固碳體系轉(zhuǎn)移到異養(yǎng)微生物中，改造大腸和酵母來(lái)直接利用CO?進(jìn)行生長(zhǎng)，但是這些體系難以實(shí)現(xiàn)較高效率的CO?的固定，改造后的微生物生長(zhǎng)會(huì)變得很慢。另一方面，光系統(tǒng)在異養(yǎng)微生物中的功能組裝目前在學(xué)術(shù)界還是一個(gè)難點(diǎn)，因此需要添加額外的能源物質(zhì)。

未來(lái)百科：利用二氧化碳來(lái)代替葡萄糖之類的有機(jī)碳源的光驅(qū)動(dòng)合成生物學(xué)，如何看待這種成本差異？在碳中和領(lǐng)域里，如果要達(dá)到環(huán)保的要求，成本會(huì)非常高。在合成生物學(xué)領(lǐng)域里，比如說(shuō)用二氧化碳來(lái)進(jìn)行光驅(qū)動(dòng)，比起葡萄糖這樣一些碳源來(lái)的話成本高還是低，這就決定了這個(gè)行業(yè)發(fā)展速度，我可以這樣理解嗎？

倪俊：如果是利用純二氧化碳作為碳源，底物成本還是占據(jù)了很大一部分的，但是我們現(xiàn)在進(jìn)行光合微生物培養(yǎng)的時(shí)候，都是讓這些光合微生物從空氣中自己吸收二氧化碳，并不需要額外去添加二氧化碳，所以并不會(huì)導(dǎo)致增加成本。當(dāng)然現(xiàn)在也有一些研究通過(guò)額外補(bǔ)充3%~5%的二氧化碳，以加快光合微生物的生長(zhǎng)。

未來(lái)百科：在微生物固碳方面，哪些微生物固碳效率比較高，是否已經(jīng)到了產(chǎn)業(yè)化階段？

倪俊：固碳效率比較高的微生物有很多，光合微生物中固碳效率比較高的是藍(lán)藻，它們生長(zhǎng)速度快，固碳效率要比陸生植物高出幾十倍甚至上百倍。光合微生物的產(chǎn)業(yè)化應(yīng)用現(xiàn)在應(yīng)有很多了，比如生產(chǎn)DHA、EPA或蝦青素，當(dāng)然這個(gè)跟合成生物學(xué)關(guān)系不大。國(guó)外有一些公司利用改造后的光合微生物生產(chǎn)乳酸、乙醇、丙二醇等大宗化學(xué)品。還有公司用它們來(lái)生產(chǎn)一些抗體，然后把含有抗體蛋白的菌體直接吃下去，用于治療胃腸道疾病。

未來(lái)百科：現(xiàn)在有把固碳菌和常規(guī)工程菌進(jìn)行共同培養(yǎng)的共生模式，這個(gè)方向怎么樣呢？

倪俊：共生菌群這個(gè)方向發(fā)展的還不錯(cuò)，最需要考慮的在于如何實(shí)現(xiàn)穩(wěn)定的共生關(guān)系，以及如何將碳流最大化導(dǎo)向目標(biāo)產(chǎn)物。目前國(guó)際上做的比較多的是固碳光合微生物跟大腸桿菌、酵母或假單胞菌這些異養(yǎng)菌來(lái)共生，中間的連接碳源以蔗糖為主。我們?cè)?5年的時(shí)候就開(kāi)始做自養(yǎng)-異養(yǎng)共生菌群的研究了，開(kāi)發(fā)混菌體系生產(chǎn)了1,3-丙二醇，第一次利用甘油作為中間碳源，來(lái)避免對(duì)大腸桿菌等異養(yǎng)微生物碳源利用性改造而增加的細(xì)胞負(fù)擔(dān)。最近我們做了一個(gè)光合微生物和需鈉弧菌的共生培養(yǎng)，這個(gè)體系有幾個(gè)優(yōu)勢(shì)，一個(gè)是需鈉弧菌生長(zhǎng)非常快，代時(shí)比大腸桿菌還快一倍；另一方面它們都可以在較高鹽濃度下生長(zhǎng)，這種條件會(huì)促進(jìn)光合微生物蔗糖產(chǎn)量；還有一個(gè)好處在于需鈉弧菌的最佳碳源本來(lái)就是蔗糖。我們利用這個(gè)體系已經(jīng)生產(chǎn)了從大宗化學(xué)品到高值化合物的一系列產(chǎn)品。

未來(lái)百科：光驅(qū)動(dòng)合成生物學(xué)在產(chǎn)業(yè)化上的難點(diǎn)在哪里？

倪俊：在天然產(chǎn)物合成的產(chǎn)業(yè)化方面，我覺(jué)得不存在很大的難點(diǎn)，因?yàn)楣夂衔⑸镌诩?xì)胞層面有獨(dú)特的優(yōu)勢(shì)和較強(qiáng)的代謝可塑性，獲得許多天然產(chǎn)物的產(chǎn)量已經(jīng)可以超過(guò)大腸酵母等工業(yè)微生物。當(dāng)然，并不是所有化合物都適合光驅(qū)動(dòng)合成，非常依賴簡(jiǎn)單前體的大宗化學(xué)品現(xiàn)階段還很難進(jìn)行產(chǎn)業(yè)化，比如乳酸，從中心代謝物丙酮酸到乳酸只要一個(gè)酶的催化，因此葡萄糖的轉(zhuǎn)化效率非常高。但如果使用二氧化碳來(lái)從頭生物合成乳酸，需要通過(guò)比較長(zhǎng)的路徑來(lái)實(shí)現(xiàn)，碳固定的效率將限制這類化合物的產(chǎn)量，現(xiàn)階段很難超越異養(yǎng)微生物的生產(chǎn)水平。不過(guò)，近期全球領(lǐng)先的聚乳酸制造商N(yùn)ature Works開(kāi)始布局利用微生物將溫室氣體直接轉(zhuǎn)化為乳酸的技術(shù)，這意味著光驅(qū)動(dòng)合成生物技術(shù)也有工業(yè)化生產(chǎn)大宗化學(xué)品的潛力。

未來(lái)百科：基于微生物的合成生物學(xué)，在代謝產(chǎn)物不斷積累的情況下，怎么能實(shí)現(xiàn)連續(xù)化生產(chǎn)呢？

倪俊：只有代謝產(chǎn)物積累到了抑制微生物生長(zhǎng)和生產(chǎn)的程度，才需要去解決連續(xù)生產(chǎn)的問(wèn)題，相應(yīng)的方法有很多。以生產(chǎn)乳酸為例，生產(chǎn)體系中乳酸的積累可以非常高，而解決方法其實(shí)很簡(jiǎn)單，乳酸是酸性物質(zhì)，我們通過(guò)添加氫氧化鈣來(lái)調(diào)節(jié)pH，使其形成乳酸鈣后結(jié)晶，這樣就可以很簡(jiǎn)單地實(shí)現(xiàn)產(chǎn)物分離，從而實(shí)現(xiàn)連續(xù)生產(chǎn)。

未來(lái)百科：有很多人認(rèn)為藍(lán)藻等光合微生物存在生長(zhǎng)速度慢、產(chǎn)率低的缺點(diǎn)，藍(lán)藻與其他合成生物學(xué)底盤(pán)細(xì)胞相比，有哪些優(yōu)勢(shì)呢？

倪俊：這其實(shí)是一個(gè)誤區(qū)，光驅(qū)動(dòng)合成生物學(xué)雖然處于起步階段，但其實(shí)不少光合微生物的生長(zhǎng)速度已經(jīng)超越了很多工業(yè)微生物。當(dāng)然，傳統(tǒng)光合微生物應(yīng)用的一大限制條件是生長(zhǎng)速度較慢，比如螺旋藻代時(shí)4小時(shí)，真核衣藻代時(shí)5小時(shí)，小球藻代時(shí)達(dá)到20小時(shí)，顯然這樣的生長(zhǎng)速度并不適合作為光驅(qū)動(dòng)合成生物技術(shù)的底盤(pán)菌株。我們開(kāi)發(fā)的聚球藻光合底盤(pán)，利用二氧化碳生長(zhǎng)的代時(shí)可以控制在2小時(shí)內(nèi)，OD最高達(dá)到200，干重超過(guò)30g/L，已經(jīng)超過(guò)了酵母菌等異養(yǎng)微生物的生長(zhǎng)速度。

同時(shí)，聚球藻的在電子鏈改造、光譜吸收和碳固定方面其實(shí)還存在一定可優(yōu)化的空間。雖然目前光合微生物生長(zhǎng)速度跟大腸桿菌還有距離，但它們?cè)谄渌矫婢哂忻黠@優(yōu)勢(shì)。除了不依賴葡萄糖和吸收溫室氣體，光合微生物由于類囊體結(jié)構(gòu)的存在和充足的電子驅(qū)動(dòng)，非常適合天然產(chǎn)物的生產(chǎn)，這種技術(shù)獲得的許多天然產(chǎn)物產(chǎn)量已經(jīng)超過(guò)了異養(yǎng)微生物利用葡萄糖等有機(jī)碳源獲得的產(chǎn)量和產(chǎn)率。

光合微生物還有一個(gè)優(yōu)勢(shì)是遺傳背景明確，可以實(shí)現(xiàn)自然轉(zhuǎn)化，這將比大腸桿菌和酵母更適合于開(kāi)發(fā)自動(dòng)化平臺(tái)，意味著我們可以更快速的開(kāi)發(fā)和迭代菌株。此外，控制生物污染是合成生物學(xué)產(chǎn)業(yè)化應(yīng)用必須直面的一個(gè)問(wèn)題，在工業(yè)生產(chǎn)階段，一個(gè)批次發(fā)酵過(guò)程的污染就會(huì)帶來(lái)數(shù)十萬(wàn)甚至上百萬(wàn)的損失。而光合微生物的培養(yǎng)基中不含有機(jī)碳源，不易被異養(yǎng)微生物污染，同時(shí)，培養(yǎng)體系中無(wú)機(jī)成分可以精準(zhǔn)控制，改造后的光合微生物可以實(shí)現(xiàn)敞開(kāi)式的培養(yǎng)，節(jié)約了大量滅菌和過(guò)程控制的成本。

未來(lái)百科：生產(chǎn)目標(biāo)產(chǎn)物的時(shí)候，要多少產(chǎn)量才能進(jìn)入正式量產(chǎn)？

倪俊：目標(biāo)產(chǎn)物產(chǎn)量其實(shí)沒(méi)有一個(gè)確定的值才能量產(chǎn)，要看具體產(chǎn)物是什么，比如大宗化學(xué)品乳酸，基本上要做到200 g/L左右才有應(yīng)用的意義。而高值的天然產(chǎn)物一般在10 g/L以內(nèi)就可以量產(chǎn)，許多產(chǎn)品甚至在毫克級(jí)別就可以了，比如胭脂紅酸，現(xiàn)在國(guó)際上從頭合成做的最好的也還在微克級(jí)別。我們利用光驅(qū)動(dòng)合成生物平臺(tái)首先合成的是高附加值的天然產(chǎn)物，一般在mg-g級(jí)就可以量產(chǎn)。目前，我們也將光合微生物開(kāi)發(fā)成自養(yǎng)全細(xì)胞催化體系，生產(chǎn)了香蘭素和苯乙烯等化合物，產(chǎn)量均達(dá)到克級(jí)以上。這種體系跟大腸酵母在進(jìn)行全細(xì)胞催化過(guò)程一樣，但是大腸酵母獲得高密度培養(yǎng)時(shí)必須消耗大量葡萄糖。

未來(lái)百科：光合微生物的發(fā)酵形式是怎么樣的？是否還需要除二氧化碳外的其他碳源呢？

倪俊：我們常用的培養(yǎng)設(shè)備是U型管，或者直接做敞開(kāi)式生產(chǎn)，光照用LED補(bǔ)光或者自然光都可以，這也是光合微生物產(chǎn)業(yè)化比較方便的一個(gè)地方。相反，異養(yǎng)微生物通常需要搭建大型發(fā)酵罐，嚴(yán)控生物污染，這類發(fā)酵裝置投入是非常大的，滅菌和過(guò)程控制的能耗也較高。光驅(qū)動(dòng)合成其實(shí)不需要有機(jī)碳源，基本上直接利用空氣中的二氧化碳就已經(jīng)可以了。當(dāng)然，如果想它們長(zhǎng)得更快一點(diǎn)，也可以額外補(bǔ)充3%~5%的二氧化碳。光合培養(yǎng)的復(fù)用性會(huì)比較好，因?yàn)榕囵B(yǎng)基成分和培養(yǎng)條件相對(duì)簡(jiǎn)單和確定，越簡(jiǎn)單越確定的生產(chǎn)模式有更好的復(fù)用性，不會(huì)受到復(fù)雜原料的批次影響，這個(gè)很容易理解。

未來(lái)百科：你為什么會(huì)成立光玥公司？目前公司的進(jìn)展如何？

倪俊：就像前面談到的，從本質(zhì)上來(lái)看，工業(yè)發(fā)酵和傳統(tǒng)化工其實(shí)都在消耗資源，排放溫室氣體，是時(shí)候思考如何實(shí)現(xiàn)將溫室氣體再次變成有機(jī)物用于人類的可持續(xù)發(fā)展，這種方式才是真正的綠色合成。碳回收被認(rèn)為是合成生物的最高成就之一，越來(lái)越多的科學(xué)家也開(kāi)始將目光投向二氧化碳的捕集和利用，開(kāi)發(fā)和應(yīng)用新一代合成生物技術(shù)其實(shí)是我們應(yīng)該承擔(dān)的使命和責(zé)任，成立公司可以將自己開(kāi)發(fā)的技術(shù)更快的推向產(chǎn)業(yè)服務(wù)社會(huì)。國(guó)際上有公司已經(jīng)開(kāi)始利用光合微生物來(lái)生產(chǎn)一些燃料和原料化合物，而真正意義上的光驅(qū)動(dòng)合成生物技術(shù)公司還沒(méi)有，我覺(jué)得光玥生物就是要實(shí)現(xiàn)對(duì)進(jìn)口技術(shù)的超越級(jí)替代，立志成為全球光驅(qū)動(dòng)合成生物技術(shù)的引領(lǐng)者。

光玥生物目前擁有智能代謝重塑、酶工程和高精度發(fā)酵等技術(shù)平臺(tái)覆蓋了合成生物全態(tài)鏈，通過(guò)自主開(kāi)發(fā)的光驅(qū)動(dòng)合成生物平臺(tái)，已經(jīng)建立了全球最大的天然產(chǎn)物光合細(xì)胞庫(kù)，包含上百種工程化細(xì)胞工廠，可以高效合成植物活性成分和抗菌肽等。公司與頭部化妝品企業(yè)以及某500強(qiáng)國(guó)企簽訂了合作，將用更加綠色的方式來(lái)賦能產(chǎn)業(yè)鏈，服務(wù)于可持續(xù)發(fā)展。我們打算在2022年自建產(chǎn)線，實(shí)現(xiàn)兩條高值原料管線的產(chǎn)業(yè)化。

未來(lái)百科：你們的第一個(gè)管線將是什么產(chǎn)物或者方向呢？

倪俊：基于光玥的平臺(tái)優(yōu)勢(shì)和技術(shù)積累，我們將以市場(chǎng)為導(dǎo)向，先專注于苯丙烷類天然產(chǎn)物的生產(chǎn)，這類植物天然產(chǎn)物是最主要的抗氧化、抗衰、抑菌和美白成分，涵蓋千余種消費(fèi)品原料，單一品種擁有幾億到上百億的市場(chǎng)。我們的第一個(gè)管線是一種具有抗氧化活性的植物天然產(chǎn)物，可以用于護(hù)膚品領(lǐng)域。當(dāng)然未來(lái)，我們也可能去開(kāi)拓更多類型產(chǎn)品的光驅(qū)動(dòng)合成，包括大宗化學(xué)品，用更加綠色的方案應(yīng)對(duì)更多挑戰(zhàn)。

未來(lái)百科：最近Ginkgo 、Zymergen等合成生物學(xué)巨頭在之前暴漲之后進(jìn)入低谷，你怎么看待行業(yè)里的這種起伏？

倪俊：Zymergen最大的問(wèn)題可能是選品的問(wèn)題，把一個(gè)市場(chǎng)教育度不夠的管線作為他們的第一款產(chǎn)品，所以才導(dǎo)致了現(xiàn)在的處境。不過(guò)他們還有十幾條產(chǎn)線，包括一些消費(fèi)品，在重注失敗后還有翻盤(pán)的可能。Ginkgo Bioworks是只做技術(shù)研發(fā)，不做產(chǎn)品的公司，他們認(rèn)為這是一條更安全的選擇。前段時(shí)間Ginkgo的股價(jià)大跌，源于做空機(jī)構(gòu)的報(bào)告，現(xiàn)在市值已經(jīng)漲到了270億美元以上，我覺(jué)得他們的研發(fā)能力還有商業(yè)合作能力還是值得期待的。想談一談另一家公司，Amyris，作為美國(guó)最早成立和上市的合成生物學(xué)公司，它的發(fā)展過(guò)程其實(shí)非常具有借鑒意義。有人可能會(huì)看不懂Amyris發(fā)展的主線邏輯，最早做航天燃料法尼烯，之后生產(chǎn)藥物青蒿素，現(xiàn)在開(kāi)始做消費(fèi)品原料角鯊?fù)椋鋵?shí)這些物質(zhì)都屬于一類天然產(chǎn)物，萜類。正是由于Amyris在萜類化合物生產(chǎn)上積累的技術(shù)和產(chǎn)業(yè)化經(jīng)驗(yàn)，才在不斷切換選品后獲得成功。

未來(lái)百科：在你看來(lái)，合成生物學(xué)的價(jià)值更多是的提高合成效率、降低成本，還是去創(chuàng)造一些自然界或化工界原本不存在的東西？

倪俊：我覺(jué)得這兩方面都有。傳統(tǒng)化工生產(chǎn)能耗很大，當(dāng)然能耗意味著碳排放，這與現(xiàn)在的碳中和目標(biāo)背道而馳，同時(shí)生產(chǎn)過(guò)程污染物對(duì)環(huán)境造成了非常嚴(yán)重的損害。要想改變這些，就需要從底層技術(shù)上做顛覆性創(chuàng)新，合成生物學(xué)就是帶著解決這些問(wèn)題的目標(biāo)出現(xiàn)的，這是合成生物技術(shù)最基本的價(jià)值。合成生物學(xué)確實(shí)可以生產(chǎn)出更便宜的產(chǎn)品，尤其是那些利用化工手段難以獲取的天然產(chǎn)物或者高分子化合物。另一方面，化學(xué)合成的某些天然產(chǎn)物價(jià)格比較低，而生物法生產(chǎn)的產(chǎn)物被認(rèn)為是天然的，往往具有更高的價(jià)值，比如天然香蘭素要比合成香蘭素價(jià)格高百倍左右。當(dāng)然，合成生物創(chuàng)造出的一些非天然化合物也具有非常重要的應(yīng)用，尤其在藥物和新材料方面。

未來(lái)百科：對(duì)于合成生物學(xué)平臺(tái)，如何評(píng)估不同的研發(fā)平臺(tái)，研發(fā)能力的差異和研發(fā)服務(wù)優(yōu)劣？

倪俊：這個(gè)其實(shí)相對(duì)來(lái)說(shuō)還是比較好評(píng)價(jià)的，第一，評(píng)估研發(fā)平臺(tái)和能力最直觀的就是橫向比較，看菌株改造能做到什么級(jí)別，是不是針對(duì)某個(gè)產(chǎn)品做到了全球最高水平，包括產(chǎn)量和產(chǎn)率等，或者有沒(méi)有可能把成本降到最低。而平臺(tái)擁有的設(shè)備或者AI自動(dòng)化，這些我覺(jué)得沒(méi)有太大意義，因?yàn)樵O(shè)備都能買(mǎi)得到，相應(yīng)的算法其實(shí)都是最基礎(chǔ)的，底層技術(shù)大家也都有。第二，是看有沒(méi)有把產(chǎn)品推進(jìn)到產(chǎn)業(yè)端的經(jīng)驗(yàn)和能力。因?yàn)槿绻欢蠖说漠a(chǎn)業(yè)化就是閉門(mén)造車，必然沒(méi)有辦法去開(kāi)發(fā)前端的適合應(yīng)用的菌株。第三，有沒(méi)有深耕市場(chǎng)的能力，即使是一個(gè)研發(fā)平臺(tái)也需要對(duì)市場(chǎng)有足夠的認(rèn)知，從而具備相應(yīng)的管線儲(chǔ)備和厚度。

另外，需要有為產(chǎn)品主動(dòng)尋找更多應(yīng)用場(chǎng)景，擴(kuò)大下游市場(chǎng)的能力。我經(jīng)常會(huì)跟朋友探討的就是杜邦的例子，雖然杜邦不是一家合成生物學(xué)公司，但卻擁有多項(xiàng)領(lǐng)先的合成生物技術(shù)，比如，1,3-丙二醇的合成生物技術(shù)。杜邦并不僅單純的生產(chǎn)這種原料，而是基于此開(kāi)發(fā)了多種材料，推到不同的細(xì)分領(lǐng)域，Sorona面料就是其中一種，可以用來(lái)制作牛仔褲和地毯等。這其實(shí)對(duì)于合成生物學(xué)公司尤其是產(chǎn)品型公司是一個(gè)非常好的提示，可以主動(dòng)與更多細(xì)分領(lǐng)域的企業(yè)建立合作，滿足多樣的應(yīng)用場(chǎng)景。

未來(lái)百科：對(duì)于合成生物學(xué)，使實(shí)驗(yàn)自動(dòng)化、模塊化是否是未來(lái)的方向？

倪俊：我覺(jué)得自動(dòng)化在研發(fā)上肯定是未來(lái)一個(gè)方向，只有基于自動(dòng)化的高通量實(shí)驗(yàn)才可以更加高效的獲得更好的菌株。菌株開(kāi)發(fā)除了基于代謝重塑的經(jīng)驗(yàn)，最好的方法就是用自動(dòng)化平臺(tái)去做大規(guī)模篩選。現(xiàn)在高通量的菌株構(gòu)建已經(jīng)相對(duì)成熟了，關(guān)鍵在于有沒(méi)有針對(duì)性的marker去實(shí)現(xiàn)高通量的篩選，只有建立高通量的檢測(cè)方法，配合前端的高通量改造才有價(jià)值。

現(xiàn)在高校研究所基本上都有合成生物相關(guān)的自動(dòng)化設(shè)備，我們需要做的就是基于此開(kāi)發(fā)相應(yīng)的技術(shù)流程，比如我們課題組利用人工設(shè)計(jì)的biosensor結(jié)合無(wú)細(xì)胞（cell-free）體系，聯(lián)用自動(dòng)化設(shè)備可以快速篩選出香蘭素等天然產(chǎn)物的生產(chǎn)菌株。自動(dòng)化的另一個(gè)意義在于為AI/深度學(xué)習(xí)建模提供更加精準(zhǔn)可靠的數(shù)據(jù)，但這樣的數(shù)據(jù)采集對(duì)于自動(dòng)化集成度要求和儀器均一性要求極高。而我們使用的很多設(shè)備，比如培養(yǎng)箱，還很難保證不同部位的溫度等條件完全一致。目前，AI對(duì)于代謝預(yù)測(cè)和設(shè)計(jì)的準(zhǔn)確性還非常有限，但是已經(jīng)可以利用AI來(lái)預(yù)測(cè)和設(shè)計(jì)蛋白，基于AI指導(dǎo)的人工多酶復(fù)合體設(shè)計(jì)也是我們課題組正在做的，準(zhǔn)確性也得到了濕實(shí)驗(yàn)的驗(yàn)證。

未來(lái)百科：最近Nature Chemistry上發(fā)表的一篇論文顯示，通過(guò)對(duì)工程微生物進(jìn)行改造后合成非自然產(chǎn)物，你么看待這個(gè)方向？

倪俊：關(guān)于生產(chǎn)非天然產(chǎn)物的研究已經(jīng)有不少了，有些非自然產(chǎn)物的性質(zhì)可能優(yōu)于自然產(chǎn)物，例如作為藥物，天然產(chǎn)物可能會(huì)很快被體內(nèi)的酶代謝掉，而非天然產(chǎn)物可能更穩(wěn)定長(zhǎng)效。這些非自然產(chǎn)物無(wú)法通過(guò)常規(guī)方式獲取，通過(guò)合成生物學(xué)的來(lái)生產(chǎn)是一個(gè)很有前景的方向。