干細胞是一類具有自我更新和多向分化潛能的細胞，在個體發育和疾病發生中扮演重要角色，也是再生治療中的關鍵“種子細胞”。干細胞具有再生、替代、修復和分化能力，在生命科學及醫學領域的應用前景廣闊。

本文對國內外干細胞臨床研究及應用的發展現狀進行綜述，對干細胞臨床應用的前景進行展望。同時，分析各國干細胞臨床研究相關的法律法規與質量控制監管政策，以期對中國干細胞臨床研究及應用規范有序地開展提供有益借鑒。

1　全球干細胞臨床研究及應用的發展現狀和趨勢

干細胞治療一直是生命科學前沿最受重視的領域之一，目前全球干細胞研究和臨床試驗正在如火如荼地開展，每年有大量新增臨床研究項目，整體呈上升趨勢（圖1）（數據來源https//www.clinicaltrials.gov）。

截止到2020年7月31日，用stem cell作為關鍵詞，在ClinicalTrials.gov網站檢索到8 049項登記注冊的干細胞臨床試驗方案。按國家和地區統計，目前（截止到2020年7月31日）全球干細胞臨床研究排名前三的國家或地區分別是美國（3 986項）、歐洲（1 902項）和中國（645項）。新的研究領域和新方法的推動，以及各國政府政策的支持，促進了干細胞治療的快速發展。

從疾病治療領域來看，神經系統疾病、癌癥和腫瘤類疾病、出生前疾病和異常、血液和淋巴系統疾病、心血管疾病是目前臨床研究數量較多的疾病領域。在干細胞治療的細胞種類選擇上，造血干細胞（hematopoietic stem cell，HSCs）的臨床試驗數量最多，占比近總數的50%（3 898/8 049），體現出HSCs在干細胞臨床研究中受到的高度關注；間充質干細胞移植臨床試驗共1 155項，在近幾年數量持續增長，說明間充質干細胞的重要性日益增強［1］。在其他類型細胞中，神經干細胞和多能干細胞的治療研究進入臨床試驗階段的項目數量也相對較多，其中神經干細胞被主要應用于中樞神經系統疾病的治療，而多能干細胞被主要應用于眼部疾病和遺傳性疾病的治療。

1.1　目前全球已上市干細胞藥物

全球干細胞臨床試驗進展情況顯示，目前45%干細胞臨床試驗處于早期階段，II期臨床試驗比例為22.5%，驗證性III期臨床試驗僅占4.9%。目前全球已有14款干細胞藥物上市（表1）（數據來源https//www.clinicaltrials.gov），適應證包括膝關節軟骨缺損、移植物抗宿主病、克羅恩病、骨修復、急性心肌梗死、遺傳性或獲得性造血系統疾病、退行性關節炎和膝關節軟骨損傷、克羅恩病并發肛瘺、赫爾勒綜合征、肌萎縮性側索硬化癥、中度至重度角膜緣干細胞缺乏癥、血栓閉塞性動脈炎等疾病。在獲批上市的干細胞藥物中，超過一半以上是間充質干細胞治療產品。根據Polaris Market Research發布的最新研究報告，2018—2026年全球間充質干細胞市場預計以7.3%的復合年增長率增長。同樣，全球市場調研機構ARC（AnalyticalResearch Cognizance）發布的報告也顯示，全球間充質干細胞市場發展迅速，預計至2024年底其市場值將達到2.2億美元［2］。

1.2　中國目前干細胞臨床研究備案情況

中國干細胞研究水平已經躋身世界前列。到目前為止，中國共有108家干細胞臨床備案機構，覆蓋26個省（市）；共有87個干細胞臨床項目完成備案，涉及55家機構，覆蓋21個省。中國臨床研究備案的細胞種類包括間充質干細胞、胚胎干細胞、神經干細胞等，其中間充質干細胞備案項目最多，涉及臍帶、骨髓、胎盤、牙髓、脂肪等來源的間充質干細胞，致力于神經系統、婦科、消化系統、風濕免疫病、骨科、感染、心血管系統等多種疾病，臨床應用前景廣闊（圖2、表2）。

2　干細胞臨床研究及應用的管理政策

世界各國對于干細胞臨床研究及應用的監管經歷了數十年變革，處于不斷完善修訂中。干細胞作為體細胞治療的一種產品，在遵循體細胞治療的管理規定上有所補充。大多數國家的干細胞治療由藥品管理部門管理，少數國家實行雙軌制。

2.1　美國

1993年美國食品藥品監督管理局（FDA）出臺了《人類體細胞治療和基因治療指導原則》，但并沒有統一的管理標準，建議逐案處理（case by case）。1997年美國FDA向聯邦政府提交了《對人體細胞及組織產品的管理建議》，建議將細胞治療納入美國藥品法規，接受美國FDA監管。2005年《人體細胞及組織產品的管理規定》作為聯邦政府的正式法規頒布并收錄在聯邦法規的第21章1271條，簡稱《21 CFR 1271》，一直沿用為美國目前對干細胞治療管理的主要法律依據，其依據細胞組織類產品的風險高低進行分類管理：低風險類產品（符合《公共衛生法》361條規定）不需上市前風險評估，可在醫院直接進行臨床應用，機構接受定期檢查，但檢查前即可對外提供產品；高風險類細胞組織類產品（符合《公共衛生法》351條規定）按生物制品或新藥或醫療器械管理，需要上市前經FDA評估和許可，申請獲批前后均要對機構進行檢查。《21 CFR 1271》規定美國細胞治療遵守的規范主要包括《人體細胞組織現行優良操作規范》（Current Good Tissue Practice，cGTP）和《藥品現行良好生產規范》（Current Good Manufacture Practice，cGMP）等，遵循cGTP、cGMP及臨床試驗規范（GCP）指南是監管的關鍵，尤其對于活化，擴增或基因修飾的細胞等高危治療，確保細胞產品的安全性和有效性。

2.2　歐盟

在1993年《醫療器械法》和2001年《醫藥產品法》的基礎上，歐盟藥品管理局（EMA）于2007年頒布并于2008年12月30日正式實施的《先進治療醫藥產品管理規定》成為干細胞治療管理的法律依據，將基因治療醫藥產品、體細胞治療醫藥產品和組織工程產品納入先進治療醫藥產品ATMPs（AdvancedTherapy Medicinal Products）管理，要求ATMPs在歐盟各國上市需遵循集中審批程序，由歐盟EMA負責審批，要求設立先進的治療委員會，建立相應的GMP和GCP標準。同時該法規中提出了醫院豁免條款，由醫院決定對患者的治療應用。考慮到ATMPs上市后的風險，特別強調此類產品的可追蹤性，要求生產商和醫院均需建立相應的追蹤制度，生產商要保證生產、包裝、貯存、運輸和配送以及原料來源的可追溯性，醫院要保證產品和患者的可追溯性。歐盟EMA 2004年頒布的《人類組織和細胞捐贈、獲得、篩查、處理、保存、貯藏和配送的安全和質量標準》，對人體組織和細胞應用程序的每一個步驟，都提出了安全和質量技術要求，成為ATMPs產品的主要技術指南。2017年11月28日《先進治療醫藥產品生產質量管理規范指南》成為歐洲細胞治療遵守的規范。

2.3　日本

日本2013年修訂了《藥事法》，將其更名為《藥物、醫療器械與其他產品法》，以此為依據，將細胞治療、基因治療和組織工程產品作為獨立于藥物和醫療器械的再生醫學產品進行單獨監管。2013—2014年相繼出臺了《再生醫學促進法》和《再生醫學安全法》，為研發和臨床應用提供了法律依據。《再生醫學安全法》允許企業將產品注冊為低、中、高3類風險之一。再生醫學產品實行雙軌管理，在原有藥品審批基礎上，允許條件性準入某些經過臨床試驗安全有效的治療方法，可更快實現商業化審批，最長條件準入時間為7年，期間收集有關療效數據，到期后再次進行申請長期上市或者退出市場。厚生勞動省頒布了一系列指南對細胞治療進行規范，包括《干細胞臨床研究指南》《人體自體細胞/組織產品質量控制與安全指南》《細胞組織操作原則》等［3］。

2.4　中國

為了規范干細胞臨床研究及應用，促進干細胞治療技術科學有序地發展，中國陸續出臺了一系列政策和法規。

1993年5月，原衛生部發布《人的體細胞治療及基因治療臨床研究質控要點》［4］，首次將人的體細胞治療納入藥品管理；1999和2003年先后頒布《新生物制品審批辦法（局令第3號，1999）》和《人體細胞治療研究和制劑質量控制技術指導原則》［5］，明確人體細胞治療按新藥注冊，要求每個方案的整個操作過程和最終制品必須制定并嚴格執行標準操作程序，以確保體細胞治療的安全、有效。

2009年3月，原衛生部發布《醫療技術臨床應用管理辦法》（衛醫政發〔2009〕18號）［6］，將細胞治療劃分為第三類醫療技術，對其實施準入管理。規定第三類醫療技術由衛生部負責技術審定和臨床應用管理，研究機構證實動物試驗和臨床試驗有效，提交申請給衛生部，經衛生部審定批準后再用于臨床治療，中國的體細胞治療全面放開。2010年，原衛生部審議通過了《藥品生產質量管理規范》（2010年修訂）》，貫徹質量風險管理和藥品生產全過程管理的理念，與世界衛生組織的GMP規范接軌，成為細胞在實驗室制備過程中必須遵循的規范。

2015年7月，國家衛生計生委下發《國家衛生計生委關于取消第三類醫療技術臨床應用準入審批有關工作的通知》，正式取消第三類醫療技術臨床應用準入審批。2016年10月國家衛生計生委與國家食品藥品監督管理總局（CFDA）［現國家藥品監督管理局（NMPA）］共同組織制定了《干細胞臨床研究管理辦法（試行）》［7］和《干細胞制劑質量控制及臨床前研究指導原則（試行）》［8］ ，中國施行干細胞臨床研究備案管理制度，干細胞治療從人的體細胞治療中分類出來，干細胞臨床研究有了專門的實施依據。

2017年3月，國家衛生計生委和CFDA（現NMPA）在其醫學研究備案登記信息系統中公布了首批通過備案的8個干細胞臨床研究項目。同年10月，CFDA（現NMPA）發布《生物制品注冊分類及申報資料要求（試行）》，要求將細胞治療技術按照治療性生物制品進行申報。同年12月，發布《細胞治療產品研究與評價技術指導原則（試行）》［9］，規范和指導細胞治療產品按照藥品管理規范進行研究、開發與評價。2019年2月，國家衛健委發布《生物醫學新技術臨床應用管理條例（征求意見稿）》，明確生物醫學新技術臨床研究實行分級管理，其中干細胞產品被劃分為高風險生物醫學新技術，其臨床研究和轉化應用由國務院衛生主管部門和藥品監管部門管理。緊接著，國家衛健委和藥品監督管理局聯合印發《關于做好2019年干細胞臨床研究監督管理工作的通知》，明確實行干細胞臨床研究機構和項目的雙備案，并自2019年起進行動態管理。2019年3月，國家衛健委發布《體細胞治療臨床研究和轉化應用管理辦法（試行）》（征求意見稿）［10］，明確指出允許經臨床證明安全有效的細胞治療項目經過備案后在備案醫療機構進入轉化應用。

目前，醫療機構開展的干細胞臨床研究是由兩委局（中華人民共和國衛生健康委員會&國家藥品監督管理局）協同共管，以《中華人民共和國藥品管理法》為法律依據，遵行《干細胞臨床研究管理辦法（試行）》和《干細胞制劑質量控制及臨床前研究指導原則（試行）》，以醫療機構為主體，實行干細胞臨床研究機構和項目的雙備案。如后續申請藥品注冊臨床試驗，可將已獲得的臨床研究結果作為技術性申報資料提交并用于藥品評價，但不能直接進行臨床應用。中國干細胞臨床研究管理架構見圖3。

3　干細胞臨床研究亟待解決的問題及研究方向

3.1　完善干細胞治療產品的質量控制標準

干細胞及其衍生物是一種全新的生物制品，其生產過程的質量把控，包括純度、穩定性和效能的檢測、研究人員的技術操作等，直接關系到試驗的風險和受試者的安全；干細胞的自我復制和分化難以預測控制，不可避免地伴有結果的復雜性，最常見的就是異常組織或腫瘤的形成，因此，移植后的安全問題需要格外重視［11］。移植的干細胞一旦植入就不可逆，在患者體內持續存在，需要對患者進行長期、細致的隨訪；很多疾病的動物模型不能準確地反映人體的疾病狀態，動物的毒性試驗結果可能部分預測對人體的毒性反應，但也可能發生其他的生物學反應或免疫反應［12］。干細胞制劑的質量標準應包含基本細胞生物學屬性、微生物安全性、生物學安全性、生物學有效性幾個方面。干細胞治療的質量控制涉及到生產制備機構和醫療使用機構兩大主體，應當貫穿干細胞采集、制備和使用全過程，需要建立規范化和個性化指標，不斷完善干細胞制劑的過程檢驗和放行檢驗標準。

3.2　完善并加強干細胞臨床研究的全過程管理和分級監管

針對干細胞臨床研究項目，需要完善并加強全過程管理和分級監管政策。國家及省級監管部門在嚴格備案審批流程的基礎上，需加強階段性核查，核查內容重點包括技術和管理兩方面，除了對臨床研究主體——臨床研究機構進行階段核查外，尚需要延伸對其合作的干細胞制備機構進行核查。增強干細胞臨床研究機構的主體責任意識，督促臨床研究機構完善干細胞臨床研究管理架構，設立專門的干細胞臨床研究管理辦公室，成立學術委員會和倫理委員會，建立干細胞臨床研究項目的院內審批管理制度和倫理審查流程，對合作干細胞制備機構的資質和技術進行嚴格篩選和把關，加強干細胞制劑的院內質量管理和干細胞臨床研究的全過程監管（圖4）。

3.3　深入開展干細胞應用領域的開發研究

未來干細胞應用的研究領域，除了成熟干細胞生產制備工藝技術的研發，干細胞的歸巢、定向分化和轉歸示蹤有待深入研究。定向歸巢、分化的特異型干細胞，與藥物協同發揮作用的增強型干細胞，與材料緊密結合的復合型干細胞，都將成為未來干細胞制劑的研究方向，三者將在細胞、組織、器官修復和再生的組織工程領域為干細胞的臨床應用提供更廣闊的發展空間。

利益沖突 所有作者均聲明不存在利益沖突

參考文獻（略）

來 源：程洪艷，昌曉紅，劉彩霞，王征旭，游嘉，武立華，程金蓮，童春容，吳 迪，王少華，曹 彩，馬 潔．干細胞臨床研究及管理的現狀與未來 [J]. 藥物評價研究, 2021, 44(2): 243-249 .