干細(xì)胞是一類具有自我更新和多向分化潛能的細(xì)胞，在個體發(fā)育和疾病發(fā)生中扮演重要角色，也是再生治療中的關(guān)鍵“種子細(xì)胞”。干細(xì)胞具有再生、替代、修復(fù)和分化能力，在生命科學(xué)及醫(yī)學(xué)領(lǐng)域的應(yīng)用前景廣闊。

本文對國內(nèi)外干細(xì)胞臨床研究及應(yīng)用的發(fā)展現(xiàn)狀進(jìn)行綜述，對干細(xì)胞臨床應(yīng)用的前景進(jìn)行展望。同時，分析各國干細(xì)胞臨床研究相關(guān)的法律法規(guī)與質(zhì)量控制監(jiān)管政策，以期對中國干細(xì)胞臨床研究及應(yīng)用規(guī)范有序地開展提供有益借鑒。

1　全球干細(xì)胞臨床研究及應(yīng)用的發(fā)展現(xiàn)狀和趨勢

干細(xì)胞治療一直是生命科學(xué)前沿最受重視的領(lǐng)域之一，目前全球干細(xì)胞研究和臨床試驗正在如火如荼地開展，每年有大量新增臨床研究項目，整體呈上升趨勢（圖1）（數(shù)據(jù)來源https//www.clinicaltrials.gov）。

截止到2020年7月31日，用stem cell作為關(guān)鍵詞，在ClinicalTrials.gov網(wǎng)站檢索到8 049項登記注冊的干細(xì)胞臨床試驗方案。按國家和地區(qū)統(tǒng)計，目前（截止到2020年7月31日）全球干細(xì)胞臨床研究排名前三的國家或地區(qū)分別是美國（3 986項）、歐洲（1 902項）和中國（645項）。新的研究領(lǐng)域和新方法的推動，以及各國政府政策的支持，促進(jìn)了干細(xì)胞治療的快速發(fā)展。

從疾病治療領(lǐng)域來看，神經(jīng)系統(tǒng)疾病、癌癥和腫瘤類疾病、出生前疾病和異常、血液和淋巴系統(tǒng)疾病、心血管疾病是目前臨床研究數(shù)量較多的疾病領(lǐng)域。在干細(xì)胞治療的細(xì)胞種類選擇上，造血干細(xì)胞（hematopoietic stem cell，HSCs）的臨床試驗數(shù)量最多，占比近總數(shù)的50%（3 898/8 049），體現(xiàn)出HSCs在干細(xì)胞臨床研究中受到的高度關(guān)注；間充質(zhì)干細(xì)胞移植臨床試驗共1 155項，在近幾年數(shù)量持續(xù)增長，說明間充質(zhì)干細(xì)胞的重要性日益增強(qiáng)［1］。在其他類型細(xì)胞中，神經(jīng)干細(xì)胞和多能干細(xì)胞的治療研究進(jìn)入臨床試驗階段的項目數(shù)量也相對較多，其中神經(jīng)干細(xì)胞被主要應(yīng)用于中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病的治療，而多能干細(xì)胞被主要應(yīng)用于眼部疾病和遺傳性疾病的治療。

1.1　目前全球已上市干細(xì)胞藥物

全球干細(xì)胞臨床試驗進(jìn)展情況顯示，目前45%干細(xì)胞臨床試驗處于早期階段，II期臨床試驗比例為22.5%，驗證性III期臨床試驗僅占4.9%。目前全球已有14款干細(xì)胞藥物上市（表1）（數(shù)據(jù)來源https//www.clinicaltrials.gov），適應(yīng)證包括膝關(guān)節(jié)軟骨缺損、移植物抗宿主病、克羅恩病、骨修復(fù)、急性心肌梗死、遺傳性或獲得性造血系統(tǒng)疾病、退行性關(guān)節(jié)炎和膝關(guān)節(jié)軟骨損傷、克羅恩病并發(fā)肛瘺、赫爾勒綜合征、肌萎縮性側(cè)索硬化癥、中度至重度角膜緣干細(xì)胞缺乏癥、血栓閉塞性動脈炎等疾病。在獲批上市的干細(xì)胞藥物中，超過一半以上是間充質(zhì)干細(xì)胞治療產(chǎn)品。根據(jù)Polaris Market Research發(fā)布的最新研究報告，2018—2026年全球間充質(zhì)干細(xì)胞市場預(yù)計以7.3%的復(fù)合年增長率增長。同樣，全球市場調(diào)研機(jī)構(gòu)ARC（AnalyticalResearch Cognizance）發(fā)布的報告也顯示，全球間充質(zhì)干細(xì)胞市場發(fā)展迅速，預(yù)計至2024年底其市場值將達(dá)到2.2億美元［2］。

1.2　中國目前干細(xì)胞臨床研究備案情況

中國干細(xì)胞研究水平已經(jīng)躋身世界前列。到目前為止，中國共有108家干細(xì)胞臨床備案機(jī)構(gòu)，覆蓋26個省（市）；共有87個干細(xì)胞臨床項目完成備案，涉及55家機(jī)構(gòu)，覆蓋21個省。中國臨床研究備案的細(xì)胞種類包括間充質(zhì)干細(xì)胞、胚胎干細(xì)胞、神經(jīng)干細(xì)胞等，其中間充質(zhì)干細(xì)胞備案項目最多，涉及臍帶、骨髓、胎盤、牙髓、脂肪等來源的間充質(zhì)干細(xì)胞，致力于神經(jīng)系統(tǒng)、婦科、消化系統(tǒng)、風(fēng)濕免疫病、骨科、感染、心血管系統(tǒng)等多種疾病，臨床應(yīng)用前景廣闊（圖2、表2）。

2　干細(xì)胞臨床研究及應(yīng)用的管理政策

世界各國對于干細(xì)胞臨床研究及應(yīng)用的監(jiān)管經(jīng)歷了數(shù)十年變革，處于不斷完善修訂中。干細(xì)胞作為體細(xì)胞治療的一種產(chǎn)品，在遵循體細(xì)胞治療的管理規(guī)定上有所補(bǔ)充。大多數(shù)國家的干細(xì)胞治療由藥品管理部門管理，少數(shù)國家實行雙軌制。

2.1　美國

1993年美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）出臺了《人類體細(xì)胞治療和基因治療指導(dǎo)原則》，但并沒有統(tǒng)一的管理標(biāo)準(zhǔn)，建議逐案處理（case by case）。1997年美國FDA向聯(lián)邦政府提交了《對人體細(xì)胞及組織產(chǎn)品的管理建議》，建議將細(xì)胞治療納入美國藥品法規(guī)，接受美國FDA監(jiān)管。2005年《人體細(xì)胞及組織產(chǎn)品的管理規(guī)定》作為聯(lián)邦政府的正式法規(guī)頒布并收錄在聯(lián)邦法規(guī)的第21章1271條，簡稱《21 CFR 1271》，一直沿用為美國目前對干細(xì)胞治療管理的主要法律依據(jù)，其依據(jù)細(xì)胞組織類產(chǎn)品的風(fēng)險高低進(jìn)行分類管理：低風(fēng)險類產(chǎn)品（符合《公共衛(wèi)生法》361條規(guī)定）不需上市前風(fēng)險評估，可在醫(yī)院直接進(jìn)行臨床應(yīng)用，機(jī)構(gòu)接受定期檢查，但檢查前即可對外提供產(chǎn)品；高風(fēng)險類細(xì)胞組織類產(chǎn)品（符合《公共衛(wèi)生法》351條規(guī)定）按生物制品或新藥或醫(yī)療器械管理，需要上市前經(jīng)FDA評估和許可，申請獲批前后均要對機(jī)構(gòu)進(jìn)行檢查。《21 CFR 1271》規(guī)定美國細(xì)胞治療遵守的規(guī)范主要包括《人體細(xì)胞組織現(xiàn)行優(yōu)良操作規(guī)范》（Current Good Tissue Practice，cGTP）和《藥品現(xiàn)行良好生產(chǎn)規(guī)范》（Current Good Manufacture Practice，cGMP）等，遵循cGTP、cGMP及臨床試驗規(guī)范（GCP）指南是監(jiān)管的關(guān)鍵，尤其對于活化，擴(kuò)增或基因修飾的細(xì)胞等高危治療，確保細(xì)胞產(chǎn)品的安全性和有效性。

2.2　歐盟

在1993年《醫(yī)療器械法》和2001年《醫(yī)藥產(chǎn)品法》的基礎(chǔ)上，歐盟藥品管理局（EMA）于2007年頒布并于2008年12月30日正式實施的《先進(jìn)治療醫(yī)藥產(chǎn)品管理規(guī)定》成為干細(xì)胞治療管理的法律依據(jù)，將基因治療醫(yī)藥產(chǎn)品、體細(xì)胞治療醫(yī)藥產(chǎn)品和組織工程產(chǎn)品納入先進(jìn)治療醫(yī)藥產(chǎn)品ATMPs（AdvancedTherapy Medicinal Products）管理，要求ATMPs在歐盟各國上市需遵循集中審批程序，由歐盟EMA負(fù)責(zé)審批，要求設(shè)立先進(jìn)的治療委員會，建立相應(yīng)的GMP和GCP標(biāo)準(zhǔn)。同時該法規(guī)中提出了醫(yī)院豁免條款，由醫(yī)院決定對患者的治療應(yīng)用。考慮到ATMPs上市后的風(fēng)險，特別強(qiáng)調(diào)此類產(chǎn)品的可追蹤性，要求生產(chǎn)商和醫(yī)院均需建立相應(yīng)的追蹤制度，生產(chǎn)商要保證生產(chǎn)、包裝、貯存、運輸和配送以及原料來源的可追溯性，醫(yī)院要保證產(chǎn)品和患者的可追溯性。歐盟EMA 2004年頒布的《人類組織和細(xì)胞捐贈、獲得、篩查、處理、保存、貯藏和配送的安全和質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)》，對人體組織和細(xì)胞應(yīng)用程序的每一個步驟，都提出了安全和質(zhì)量技術(shù)要求，成為ATMPs產(chǎn)品的主要技術(shù)指南。2017年11月28日《先進(jìn)治療醫(yī)藥產(chǎn)品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范指南》成為歐洲細(xì)胞治療遵守的規(guī)范。

2.3　日本

日本2013年修訂了《藥事法》，將其更名為《藥物、醫(yī)療器械與其他產(chǎn)品法》，以此為依據(jù)，將細(xì)胞治療、基因治療和組織工程產(chǎn)品作為獨立于藥物和醫(yī)療器械的再生醫(yī)學(xué)產(chǎn)品進(jìn)行單獨監(jiān)管。2013—2014年相繼出臺了《再生醫(yī)學(xué)促進(jìn)法》和《再生醫(yī)學(xué)安全法》，為研發(fā)和臨床應(yīng)用提供了法律依據(jù)。《再生醫(yī)學(xué)安全法》允許企業(yè)將產(chǎn)品注冊為低、中、高3類風(fēng)險之一。再生醫(yī)學(xué)產(chǎn)品實行雙軌管理，在原有藥品審批基礎(chǔ)上，允許條件性準(zhǔn)入某些經(jīng)過臨床試驗安全有效的治療方法，可更快實現(xiàn)商業(yè)化審批，最長條件準(zhǔn)入時間為7年，期間收集有關(guān)療效數(shù)據(jù)，到期后再次進(jìn)行申請長期上市或者退出市場。厚生勞動省頒布了一系列指南對細(xì)胞治療進(jìn)行規(guī)范，包括《干細(xì)胞臨床研究指南》《人體自體細(xì)胞/組織產(chǎn)品質(zhì)量控制與安全指南》《細(xì)胞組織操作原則》等［3］。

2.4　中國

為了規(guī)范干細(xì)胞臨床研究及應(yīng)用，促進(jìn)干細(xì)胞治療技術(shù)科學(xué)有序地發(fā)展，中國陸續(xù)出臺了一系列政策和法規(guī)。

1993年5月，原衛(wèi)生部發(fā)布《人的體細(xì)胞治療及基因治療臨床研究質(zhì)控要點》［4］，首次將人的體細(xì)胞治療納入藥品管理；1999和2003年先后頒布《新生物制品審批辦法（局令第3號，1999）》和《人體細(xì)胞治療研究和制劑質(zhì)量控制技術(shù)指導(dǎo)原則》［5］，明確人體細(xì)胞治療按新藥注冊，要求每個方案的整個操作過程和最終制品必須制定并嚴(yán)格執(zhí)行標(biāo)準(zhǔn)操作程序，以確保體細(xì)胞治療的安全、有效。

2009年3月，原衛(wèi)生部發(fā)布《醫(yī)療技術(shù)臨床應(yīng)用管理辦法》（衛(wèi)醫(yī)政發(fā)〔2009〕18號）［6］，將細(xì)胞治療劃分為第三類醫(yī)療技術(shù)，對其實施準(zhǔn)入管理。規(guī)定第三類醫(yī)療技術(shù)由衛(wèi)生部負(fù)責(zé)技術(shù)審定和臨床應(yīng)用管理，研究機(jī)構(gòu)證實動物試驗和臨床試驗有效，提交申請給衛(wèi)生部，經(jīng)衛(wèi)生部審定批準(zhǔn)后再用于臨床治療，中國的體細(xì)胞治療全面放開。2010年，原衛(wèi)生部審議通過了《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》（2010年修訂）》，貫徹質(zhì)量風(fēng)險管理和藥品生產(chǎn)全過程管理的理念，與世界衛(wèi)生組織的GMP規(guī)范接軌，成為細(xì)胞在實驗室制備過程中必須遵循的規(guī)范。

2015年7月，國家衛(wèi)生計生委下發(fā)《國家衛(wèi)生計生委關(guān)于取消第三類醫(yī)療技術(shù)臨床應(yīng)用準(zhǔn)入審批有關(guān)工作的通知》，正式取消第三類醫(yī)療技術(shù)臨床應(yīng)用準(zhǔn)入審批。2016年10月國家衛(wèi)生計生委與國家食品藥品監(jiān)督管理總局（CFDA）［現(xiàn)國家藥品監(jiān)督管理局（NMPA）］共同組織制定了《干細(xì)胞臨床研究管理辦法（試行）》［7］和《干細(xì)胞制劑質(zhì)量控制及臨床前研究指導(dǎo)原則（試行）》［8］ ，中國施行干細(xì)胞臨床研究備案管理制度，干細(xì)胞治療從人的體細(xì)胞治療中分類出來，干細(xì)胞臨床研究有了專門的實施依據(jù)。

2017年3月，國家衛(wèi)生計生委和CFDA（現(xiàn)NMPA）在其醫(yī)學(xué)研究備案登記信息系統(tǒng)中公布了首批通過備案的8個干細(xì)胞臨床研究項目。同年10月，CFDA（現(xiàn)NMPA）發(fā)布《生物制品注冊分類及申報資料要求（試行）》，要求將細(xì)胞治療技術(shù)按照治療性生物制品進(jìn)行申報。同年12月，發(fā)布《細(xì)胞治療產(chǎn)品研究與評價技術(shù)指導(dǎo)原則（試行）》［9］，規(guī)范和指導(dǎo)細(xì)胞治療產(chǎn)品按照藥品管理規(guī)范進(jìn)行研究、開發(fā)與評價。2019年2月，國家衛(wèi)健委發(fā)布《生物醫(yī)學(xué)新技術(shù)臨床應(yīng)用管理條例（征求意見稿）》，明確生物醫(yī)學(xué)新技術(shù)臨床研究實行分級管理，其中干細(xì)胞產(chǎn)品被劃分為高風(fēng)險生物醫(yī)學(xué)新技術(shù)，其臨床研究和轉(zhuǎn)化應(yīng)用由國務(wù)院衛(wèi)生主管部門和藥品監(jiān)管部門管理。緊接著，國家衛(wèi)健委和藥品監(jiān)督管理局聯(lián)合印發(fā)《關(guān)于做好2019年干細(xì)胞臨床研究監(jiān)督管理工作的通知》，明確實行干細(xì)胞臨床研究機(jī)構(gòu)和項目的雙備案，并自2019年起進(jìn)行動態(tài)管理。2019年3月，國家衛(wèi)健委發(fā)布《體細(xì)胞治療臨床研究和轉(zhuǎn)化應(yīng)用管理辦法（試行）》（征求意見稿）［10］，明確指出允許經(jīng)臨床證明安全有效的細(xì)胞治療項目經(jīng)過備案后在備案醫(yī)療機(jī)構(gòu)進(jìn)入轉(zhuǎn)化應(yīng)用。

目前，醫(yī)療機(jī)構(gòu)開展的干細(xì)胞臨床研究是由兩委局（中華人民共和國衛(wèi)生健康委員會&國家藥品監(jiān)督管理局）協(xié)同共管，以《中華人民共和國藥品管理法》為法律依據(jù)，遵行《干細(xì)胞臨床研究管理辦法（試行）》和《干細(xì)胞制劑質(zhì)量控制及臨床前研究指導(dǎo)原則（試行）》，以醫(yī)療機(jī)構(gòu)為主體，實行干細(xì)胞臨床研究機(jī)構(gòu)和項目的雙備案。如后續(xù)申請藥品注冊臨床試驗，可將已獲得的臨床研究結(jié)果作為技術(shù)性申報資料提交并用于藥品評價，但不能直接進(jìn)行臨床應(yīng)用。中國干細(xì)胞臨床研究管理架構(gòu)見圖3。

3　干細(xì)胞臨床研究亟待解決的問題及研究方向

3.1　完善干細(xì)胞治療產(chǎn)品的質(zhì)量控制標(biāo)準(zhǔn)

干細(xì)胞及其衍生物是一種全新的生物制品，其生產(chǎn)過程的質(zhì)量把控，包括純度、穩(wěn)定性和效能的檢測、研究人員的技術(shù)操作等，直接關(guān)系到試驗的風(fēng)險和受試者的安全；干細(xì)胞的自我復(fù)制和分化難以預(yù)測控制，不可避免地伴有結(jié)果的復(fù)雜性，最常見的就是異常組織或腫瘤的形成，因此，移植后的安全問題需要格外重視［11］。移植的干細(xì)胞一旦植入就不可逆，在患者體內(nèi)持續(xù)存在，需要對患者進(jìn)行長期、細(xì)致的隨訪；很多疾病的動物模型不能準(zhǔn)確地反映人體的疾病狀態(tài)，動物的毒性試驗結(jié)果可能部分預(yù)測對人體的毒性反應(yīng)，但也可能發(fā)生其他的生物學(xué)反應(yīng)或免疫反應(yīng)［12］。干細(xì)胞制劑的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)包含基本細(xì)胞生物學(xué)屬性、微生物安全性、生物學(xué)安全性、生物學(xué)有效性幾個方面。干細(xì)胞治療的質(zhì)量控制涉及到生產(chǎn)制備機(jī)構(gòu)和醫(yī)療使用機(jī)構(gòu)兩大主體，應(yīng)當(dāng)貫穿干細(xì)胞采集、制備和使用全過程，需要建立規(guī)范化和個性化指標(biāo)，不斷完善干細(xì)胞制劑的過程檢驗和放行檢驗標(biāo)準(zhǔn)。

3.2　完善并加強(qiáng)干細(xì)胞臨床研究的全過程管理和分級監(jiān)管

針對干細(xì)胞臨床研究項目，需要完善并加強(qiáng)全過程管理和分級監(jiān)管政策。國家及省級監(jiān)管部門在嚴(yán)格備案審批流程的基礎(chǔ)上，需加強(qiáng)階段性核查，核查內(nèi)容重點包括技術(shù)和管理兩方面，除了對臨床研究主體——臨床研究機(jī)構(gòu)進(jìn)行階段核查外，尚需要延伸對其合作的干細(xì)胞制備機(jī)構(gòu)進(jìn)行核查。增強(qiáng)干細(xì)胞臨床研究機(jī)構(gòu)的主體責(zé)任意識，督促臨床研究機(jī)構(gòu)完善干細(xì)胞臨床研究管理架構(gòu)，設(shè)立專門的干細(xì)胞臨床研究管理辦公室，成立學(xué)術(shù)委員會和倫理委員會，建立干細(xì)胞臨床研究項目的院內(nèi)審批管理制度和倫理審查流程，對合作干細(xì)胞制備機(jī)構(gòu)的資質(zhì)和技術(shù)進(jìn)行嚴(yán)格篩選和把關(guān)，加強(qiáng)干細(xì)胞制劑的院內(nèi)質(zhì)量管理和干細(xì)胞臨床研究的全過程監(jiān)管（圖4）。

3.3　深入開展干細(xì)胞應(yīng)用領(lǐng)域的開發(fā)研究

未來干細(xì)胞應(yīng)用的研究領(lǐng)域，除了成熟干細(xì)胞生產(chǎn)制備工藝技術(shù)的研發(fā)，干細(xì)胞的歸巢、定向分化和轉(zhuǎn)歸示蹤有待深入研究。定向歸巢、分化的特異型干細(xì)胞，與藥物協(xié)同發(fā)揮作用的增強(qiáng)型干細(xì)胞，與材料緊密結(jié)合的復(fù)合型干細(xì)胞，都將成為未來干細(xì)胞制劑的研究方向，三者將在細(xì)胞、組織、器官修復(fù)和再生的組織工程領(lǐng)域為干細(xì)胞的臨床應(yīng)用提供更廣闊的發(fā)展空間。

利益沖突 所有作者均聲明不存在利益沖突

參考文獻(xiàn)（略）

來 源：程洪艷，昌曉紅，劉彩霞，王征旭，游嘉，武立華，程金蓮，童春容，吳 迪，王少華，曹 彩，馬 潔．干細(xì)胞臨床研究及管理的現(xiàn)狀與未來 [J]. 藥物評價研究, 2021, 44(2): 243-249 .