文章來源：【藥渡Daily】/憶原創(chuàng)

關(guān)鍵詞：酒石酸伐尼克蘭鼻噴霧劑；干眼；治療進(jìn)展

近日，箕星藥業(yè)宣布國家藥品監(jiān)督管理局藥品審評中心已受理酒石酸伐尼克蘭鼻噴霧劑治療干眼癥狀和體征的新藥上市申請。

酒石酸伐尼克蘭鼻噴霧劑（商品名：Tyrvaya）是一種高選擇性的乙酰膽堿能受體激動(dòng)劑，通過激活三叉神經(jīng)副交感神經(jīng)通路，增加基礎(chǔ)淚液分泌治療干眼。2021年10月，該藥被FDA批準(zhǔn)用于治療干眼的癥狀和體征，成為第一款且唯一一款獲批治療干眼癥的鼻噴霧劑。2023年4月，該藥獲海南省藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)，作為進(jìn)口臨床急需藥品正式落地樂城先行區(qū)內(nèi)的博鰲超級醫(yī)院國際眼視光眼科中心。

酒石酸伐尼克蘭鼻噴霧劑由Oyster Point Pharma開發(fā)。2021年8月，箕星藥業(yè)和Oyster Point Pharma達(dá)成獨(dú)家許可及合作協(xié)議，在大中華區(qū)開發(fā)和商業(yè)化酒石酸伐尼克蘭鼻噴霧劑（研發(fā)代號OC-01）和OC-02 (simpinicline)鼻噴霧劑。2023年7月，箕星藥業(yè)與東生華制藥達(dá)成戰(zhàn)略合作協(xié)議，將伐尼克蘭鼻噴霧劑在中國臺灣地區(qū)的商業(yè)化權(quán)益授權(quán)給東生華制藥。

此次，酒石酸伐尼克蘭鼻噴霧劑在國內(nèi)的上市申請是基于全球3項(xiàng)超過1000例干眼癥患者的關(guān)鍵臨床研究和在中國完成的1期和3期臨床研究結(jié)果。其中中國3期臨床研究是一項(xiàng)多中心、隨機(jī)、安慰劑對照、雙盲試驗(yàn)，在全國20個(gè)研究中心共入組了340名干眼癥受試者。

結(jié)果顯示，該研究達(dá)到了預(yù)設(shè)的主要療效終點(diǎn)：與對照組相比，伐尼克蘭鼻噴霧組至第4周仍顯示具有統(tǒng)計(jì)學(xué)和臨床意義的顯著改善，受試者的自然淚液分泌較基線明顯增加（Schirmer評分增加≥10毫米的受試者比例）。此外，在包括眼干燥評分等多項(xiàng)次要療效終點(diǎn)方面均獲得有臨床意義的結(jié)果，并顯示出與既往全球研究結(jié)果一致的療效和安全性特征。

關(guān)于干眼癥及其治療現(xiàn)狀

干眼是一種慢性漸進(jìn)性疾病，可能導(dǎo)致持續(xù)的刺痛、搔癢、燒灼感、對光敏感、視力模糊和眼疲勞。干眼是一種由多種因素導(dǎo)致的眼表疾病，以淚膜受損為特征。據(jù)《中國干眼專家共識》統(tǒng)計(jì)，我國干眼患者至少3億人，發(fā)病率高達(dá)21%~30%。

目前，干眼治療方法主要分三類，即潤滑眼表和促進(jìn)修復(fù)、抗炎治療、抗菌藥治療。潤滑眼表和促進(jìn)修復(fù)是干眼的主要治療方法，相關(guān)藥物包括人工淚液和促泌劑。

其中人工淚液是干眼治療的一線用藥，它可替代人體淚液的作用，使眼表得到潤滑，增加其潤濕度，稀釋其可溶性炎癥介質(zhì)的濃度，降低淚液滲透壓，以達(dá)到治療效果。目前已獲批的人工淚液種類較多，如玻璃酸鈉、羥丙甲纖維素、羥糖甘、聚丙烯酸凝膠、羧甲基纖維素、卡波姆和維生素A棕櫚酸酯。不過多數(shù)人工淚液含有防腐劑（如苯扎氯銨），長時(shí)間使用可能損傷角結(jié)膜上皮。

干眼抗炎治療的常用藥物是環(huán)孢素，目前全球已批準(zhǔn)多款治療干眼的環(huán)孢素滴眼液，如艾爾建的Restasis（0.05%，乳劑）、參天制藥的Ikervis（0.1%，陽離子納米乳劑）、韓國taejoon Pharm的Cyporin N（0.05%，納米水溶液）、興齊眼藥的環(huán)孢素滴眼液(II)。

干眼抗菌治療分為局部用藥和全身用藥，其中局部用抗菌藥如甲硝唑、紅霉素、金霉素眼膏，全身用抗菌藥物如四環(huán)素類、大環(huán)內(nèi)酯類抗生素。

此外，據(jù)不完全統(tǒng)計(jì)，近年來全球監(jiān)管機(jī)構(gòu)還批準(zhǔn)了幾款干眼新藥，如Shire的Xiidra(lifitegrast 5%滴眼液)、Kala Pharmaceuticals的Eysuvis（KPI-121 0.25％）、Novaliq/博士倫的Miebo（全氟己基辛烷滴眼液，NOV03）、Novaliq的Vevye（0.1%環(huán)孢素滴眼液，CyclASol）。

Xiidra

Xiidra活性成分是一種新型小分子整合素抑制劑，可結(jié)合整合素LFA-1（淋巴細(xì)胞功能相關(guān)抗原-1），阻斷LFA-1與同源配體ICAM-1的相互作用而發(fā)揮抗炎作用，是FDA批準(zhǔn)的首款用于治療眼損傷跡象和患者癥狀的干眼病療法。

Eysuvis

Eysuvis是唯一獲FDA批準(zhǔn)的皮質(zhì)醇類干眼用藥，利用Kala Pharmaceuticals的Ampplify黏液穿透顆粒（MPP）給藥技術(shù)，以增強(qiáng)皮質(zhì)類激素在眼表的滲透性，用于短期（長達(dá)兩周）治療干眼的體征和癥狀。

Miebo

Miebo是一款 first-in-class 的無水、非甾體、單組分、無防腐劑的滴眼液，活性成分全氟己基辛烷是一種半氟烷烴，可防止淚液過度蒸發(fā)并具有恢復(fù)淚膜平衡的能力。2023年5月，該藥被FDA批準(zhǔn)用于治療干眼的癥狀，成為FDA批準(zhǔn)的首個(gè)，且唯一一個(gè)直接針對干眼淚液蒸發(fā)的藥物。

Vevye

Vevye是一款用于干眼癥體征和癥狀治療的免疫調(diào)節(jié)劑，含有0.1%的環(huán)孢素A，每天每眼滴兩次，每次1滴，間隔12h。Vevye使用全氟丁基戊烷和無水乙醇作為溶劑，不使用水、油、表面潤滑劑或防腐劑，具有更好的溶解性、穩(wěn)定性、生物利用度、安全性和舒適性，因?yàn)椴缓兴摦a(chǎn)品無pH和滲透壓。2023年6月，該藥被FDA批準(zhǔn)用于治療干眼的體征和癥狀，成為首個(gè)且唯一一個(gè)在4周治療后療效得到證明的治療干眼癥的環(huán)孢素滴眼液。

值得一提的是，2019年11月，恒瑞醫(yī)藥從Novaliq公司Miebo（SHR8058滴眼液）和Vevye（SHR8028滴眼液）。目前，SHR8058滴眼液已于2023年2月在國內(nèi)申報(bào)上市，用于治療瞼板腺功能障礙相關(guān)干眼病。SHR8028滴眼液于2023年3月在國內(nèi)申報(bào)上市，用于治療干眼的體征和癥狀。

然而，已獲批的干眼藥物主要限于改善眼表不適和其他癥狀。而且，由于患病率較高且疾病負(fù)擔(dān)顯著，干眼治療仍存在大量未被滿足的臨床需求。

多款在研，Reproxalap申請上市，超8款進(jìn)入3期臨床

據(jù)不完全統(tǒng)計(jì)，目前全球還有多款在研干眼新藥，詳見下表。其中Reproxalap進(jìn)展相對較快，2023年2月其治療干眼癥的新藥申請（NDA）獲FDA受理，PDUFA日期為2023年11月23日。

全球部分在研干眼癥新藥

來源：藥渡數(shù)據(jù)庫

Reproxalap

Reproxalap是一款潛在“first-in-class”的小分子活性醛化物質(zhì)（RASP）抑制劑，通過降低RASP水平，達(dá)到抑制炎癥緩解癥狀的作用。RASP含量在眼部和全身性炎癥疾病中升高，可造成眼睛發(fā)炎，淚液分泌量降低以及淚液內(nèi)脂質(zhì)組成改變，許多干眼癥患者通常具有較高的RASP含量。Reproxalap的作用機(jī)制得到了在多種生理學(xué)上不同的晚期臨床適應(yīng)癥中具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義和臨床相關(guān)活性的證明的支持。

2022年6月，Aldeyra宣布Reproxalap治療干眼癥的3期臨床試驗(yàn)TRANQUILITY-2達(dá)到主要終點(diǎn)，與載體相比，Reproxala在Schirmer測試結(jié)果和≥10 mm Schirmer測試應(yīng)答者比例兩項(xiàng)預(yù)定主要終點(diǎn)表現(xiàn)出統(tǒng)計(jì)優(yōu)效性。值得一提的是，與載體相比，接受Reproxalap治療的患者進(jìn)入干燥眼房僅10分鐘，患者眼睛發(fā)紅就會(huì)顯著減少，該現(xiàn)象一直持續(xù)到最后一個(gè)測量的時(shí)間點(diǎn)（90分鐘）。

此外，Reproxalap 0.25%滴眼液用于治療過敏性結(jié)膜炎的3期臨床試驗(yàn)INVIGORATE-2于今年6月取得積極頂線結(jié)果，可減少患者的眼部瘙癢。

此外，目前全球多款干眼癥新藥進(jìn)入3期臨床。

RGN-259

RGN-259是一種新型治療性肽（胸腺素β4），具有保護(hù)組織以及促進(jìn)修復(fù)及再生的特性，擬用于治療中重度干眼病。一項(xiàng)在美國完成的3期試驗(yàn)結(jié)果顯示：與安慰劑相比，RGN-259 在眼部不適及角膜熒光素染色方面有統(tǒng)計(jì)顯著性降低，同時(shí)還表現(xiàn)出良好的安全性。

2012年7月，李氏大藥廠與RegeneRx訂立許可協(xié)議，獲得后者RGN-259和其他基于胸腺素β4的候選藥物在大中華區(qū)的開發(fā)、生產(chǎn)和銷售授權(quán)，2019年李氏大藥廠將其轉(zhuǎn)讓給兆科眼科。

Tanfanercept

Tanfanercept是全人源腫瘤壞死因子（TNF）的受體片段經(jīng)分子工程改造后，具有優(yōu)良的組織滲透性、穩(wěn)定性、和強(qiáng)效的局部TNF中和效力的蛋白質(zhì)藥物組成的滴眼液,可潛在治療包括干眼、虹膜炎及濕性黃斑變性在內(nèi)的炎癥性眼科疾病。

遺憾的是，2023年5月，HanAll Biopharma宣布Tanfanercept治療中重度干眼病（DED）患者的3期臨床試驗(yàn)VELOS-3失敗：第8周時(shí)，Tanfanercept治療組患者角膜中央染色評分（CCSS）或干眼評分（EDS）的改善均未顯示出統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，沒有達(dá)到主要終點(diǎn)。

2017年9月，和鉑醫(yī)藥從HanAll Biopharma引進(jìn)Tanfanercept（即HBM9036滴眼液）。目前，HBM9036滴眼液在國內(nèi)已進(jìn)入3期臨床。

BRM421

BRM421由BRIM Biotechnology（全福生技）研發(fā)，可加速角膜緣干細(xì)胞的分裂增殖，促進(jìn)眼表修復(fù)以治療干眼癥。在美國完成的2期臨床研究數(shù)據(jù)顯示：與目前已上市的治療干眼癥的環(huán)孢素類滴眼液相比，BRM421安全性高且刺激性小，具有能夠在兩星期內(nèi)迅速緩解干眼癥癥狀和體征的潛力。

2020年1月，遠(yuǎn)大醫(yī)藥與全福生技訂立授權(quán)協(xié)議，獲得后者BRM421及相關(guān)技術(shù)的中國大陸、香港及澳門地區(qū)（「大中華地區(qū)」）的開發(fā)及商業(yè)化權(quán)利。今年4月，該藥在國內(nèi)獲批2期臨床試驗(yàn)。

SkQ1

SkQ1通過一種創(chuàng)新的作用機(jī)制在細(xì)胞層面上作用于線粒體，來達(dá)到治療干眼癥的目的。與現(xiàn)行多數(shù)采用抗炎機(jī)制的治療手段不同的，SkQ1通過靶向阻斷眼部氧化應(yīng)激反應(yīng)，不僅可減輕炎癥反應(yīng)，更是能改善眼組織退化、淚液質(zhì)量下降等問題。先前在美國開展的2期臨床研究（NCT02121301）顯示：SkQ1能有效改善干眼癥受試者癥狀及體征。

2022年10月，億勝生物與Mitotech 簽訂與SkQ1（一種活性藥物成分）相關(guān)的專利及專有技術(shù)許可協(xié)議及專利轉(zhuǎn)讓契據(jù)。據(jù)協(xié)議，Mitotech授予億勝生物在全球范圍內(nèi)（不包括亞美尼亞、白俄羅斯、哈薩克斯坦、吉爾吉斯斯坦及俄羅斯）的SkQ1眼科領(lǐng)域的可轉(zhuǎn)讓和不可撤銷的獨(dú)家權(quán)益。

PL-9643

PL-9643是Palatin公司研發(fā)的一款黑素皮質(zhì)素受體（MCR）激動(dòng)劑。臨床前研究顯示：PL-9643可顯著減少角膜上皮損傷，具有與Restasis（環(huán)孢菌素滴眼液）相似的效果。

2022年8月，Palatin公告宣布，PL9643滴眼液治療中重度干眼癥患者的關(guān)鍵3期MELODY-1研究的中期分析結(jié)果積極，且沒有發(fā)現(xiàn)任何安全問題。

Tivanisiran

Tivanisiran是Sylentis公司開發(fā)的一種基于RNA干擾的藥物，能夠?qū)RPV1基因沉默，降低TRPV1的表達(dá)從而治療干眼癥。已公布的2期和3期臨床試驗(yàn)結(jié)果顯示：Tivanisiran能夠明顯減輕眼部不適及疼痛，同時(shí)改善干眼患者的結(jié)膜充血狀態(tài)，安全性也較好。目前，該藥處于3期試驗(yàn)，是開發(fā)得最快的針對神經(jīng)性疼痛干眼癥的RNA干擾療法。

AR-15512

AR-15512是Aerie Pharmaceuticals收購AVX Pharma獲得的瞬時(shí)受體電位TRPM8激動(dòng)劑。TRPM8受體是位于角膜神經(jīng)末梢的冷熱感受器離子通道，AR-15512可通過激活角膜中的冷熱感受器，增加淚液的產(chǎn)生和眨眼速度，恢復(fù)淚膜的穩(wěn)定性，減少眼部不適。2021年9月，Aerie Pharmaceuticals宣布AR-15512滴眼液治療干眼癥的2b期臨床研究COMET-1取得積極結(jié)果：該藥對眼部多種癥狀和體征有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義改善，不過該研究未達(dá)到主要終點(diǎn)。

此外，隨著再生醫(yī)學(xué)的發(fā)展，間充質(zhì)基質(zhì)細(xì)胞（MSCs）憑借具有抗炎、組織修復(fù)和免疫調(diào)節(jié)作用，有望成為治療干眼癥的新方法。

總結(jié)

隨著生活方式改變，電子產(chǎn)品使用頻繁，用眼過度、眼疲勞、眼干澀已成普遍現(xiàn)象。據(jù)統(tǒng)計(jì)，干眼全球發(fā)病率達(dá)8%-34%，已成為全球最常見的眼表疾病。據(jù)醫(yī)藥經(jīng)濟(jì)報(bào)報(bào)道，2020年全球干眼產(chǎn)品銷售額約為52.4億美元，預(yù)測2023-2024年全球干眼產(chǎn)品銷售額達(dá)峰值，約為58.0億美元，2030年為55.1億美元。

目前，環(huán)孢素眼用制劑是全球銷售額最高的治療干眼藥物。不過隨著新療法的獲批上市，未來干眼藥物市場格局如何還充滿很大的不確定性，讓我們拭目以待。